Sessiooni tipphetk: 2026. aasta PAS-i kongress

Liikumishäirete geneetiline testimine: testi valiku ja aruande tõlgendamise optimeerimine 

---

Viimase kümnendi jooksul on geneetikast saanud üha olulisem osa liikumishäirete uuringutest ja kliinilisest ravist ning see trend kajastub selgelt ka MDS-i koosolekutel. Üha kasvav arv esitlusi – ja isegi videoseanssidel esitletud keerulisi kliinilisi juhtumeid – hõlmab nüüd geneetilisi leide. Samal ajal on tänu osaliselt kohalikele ja piirkondlikele algatustele laienenud juurdepääs geneetilisele testimisele kogu Pan-Ameerika piirkonnas. Seetõttu on liikumishäirete spetsialistide jaoks üha olulisem mõista saadaolevaid erinevat tüüpi geneetilisi teste, nende tugevusi ja piiranguid ning seda, kuidas tulemusi patsientidele ja nende peredele selgel ja sisukal viisil tõlgendada ja edastada. See vajadus oli sessiooni keskmes, kus kolm silmapaistvat esinejat andsid praktilisi ja hõlpsasti mõistetavaid juhiseid sobivate testide valimise ja geneetiliste aruannete mõtestamise kohta igapäevases kliinilises praktikas.

Avakõnes ütles ta: „Mida peaksid liikumishäirete neuroloogid teadma geneetilise testimise kohta„…“ andis dr Niccolo Mencacci Northwesterni Ülikoolist (Chicago, USA) ülevaate liikumishäirete spetsialistidele olulistest geneetilise testimise tehnoloogiatest, pakkudes praktilisi juhiseid kliiniliseks rakendamiseks.

Ettekandes vaadeldi praeguseid lähenemisviise, nagu geenipaneelide sekveneerimine, kogu eksoomi sekveneerimine (WES), lühikese lugemisega kogu genoomi sekveneerimine (srWGS) ja uued pika lugemisega sekveneerimise tehnoloogiad. Iga meetodi puhul tõi ettekanne esile diagnostilise saagikuse, tugevused ja piirangud. Reaalsete juhtumite näidete abil illustreeris ettekanne, kuidas WES ja WGS suudavad paljastada ootamatuid või keerulisi geneetilisi etioloogiaid, sealhulgas neuroloogilise arengu häiretega seotud geene düstoonia ja retsessiivsete häirete korral, mida standardpaneelid ei avasta. Pika lugemisega sekveneerimist tutvustati kui transformatiivset, kuid siiski arenevat tööriista, mis on võimeline lahendama keerulisi struktuurivariante ja suuri korduste laiendusi. Ettekandes rõhutati ka geneetilise testimise võrdse kättesaadavuse olulisust, tutvustades selliseid algatusi nagu PD GENEration: Powered by The Parkinson's Foundation, GP2 ja LARGE-PD, mis laiendavad testimist mitmekesistele ja alaesindatud populatsioonidele. Lõpuks rõhutati vajadust parema geneetilise hariduse ja nõustamise järele, tutvustades uusi... koolitusmoodulid kliiniliste arstide toetamiseks.

Teises kõnes, „Geneetiliste testide valiku optimeerimine: variandid, kordused ja strateegiad„Dr David Pellerin McGilli ülikoolist (Montreal, Kanada) rõhutas, et liikumishäirete geneetiline testimine peab põhinema aluseks oleval molekulaarsel mehhanismil ja kliinilisel fenotüübil – mitte testi tajutaval ulatusel. Erinevad tehnoloogiad tuvastavad erinevaid variantide klasse: lühikese lugemisega sekveneerimisel on korduvate laienduste ja struktuuriliste variantide puhul peamised piirangud ning nn „terviklikud“ paneelid võivad kliiniliselt olulisi mehhanisme välja jätta. Korduvad laiendused – mida nüüd seostatakse enam kui 60 neuroloogilise häirega – on ataksia, korea ja keerulise parkinsonismi sagedane põhjus ning täpse diagnoosi saamiseks on vaja spetsiaalset testimist. Reaalsete juhtumite kaudu näitas ta, kuidas mehhanismipõhine ja variantidepõhine testide valik on oluline diagnostilise lünga täitmiseks ja diagnoosimata jätmise vältimiseks.

Viimases vestluses, „Geneetilise aruande tõlgendamine: väljakutsed ja parimad tavad„…dr Jonas Saute Porto Alegre kliinikute haiglast (Porto Alegre, Brasiilia) arutles variantide prioriseerimise üle laiades genoomsetes testides, nagu eksoomi ja genoomi sekveneerimine, tuues esile arstide jaoks olulist terminoloogiat. Ta eristas patsiendi fenotüübiga seotud primaarseid leide sekundaarsetest leidudest, millest tuleks teatada ainult siis, kui need on rakendatavad ja kliiniliselt mõjukad, nõudes rangemaid tõenduskünniseid. Ta rõhutas geneetilise nõustamise olulisust enne ja pärast testi.

Dr Saute vaatas läbi variantide klassifikatsiooni vastavalt 2015. aasta ACMG suunistele (Richards jt, 2015), mis ühendavad kaalutud tõendid variantide liigitamiseks healoomulistest patogeenseteks, ning viitas ClinGeni Bayesi raamistikule (Tavtiglan jt, 2018, 2020). Ta rõhutas variantide klassifikatsiooni ja kliinilise tõlgendamise erinevust, mis on labori ja kliiniku jagatud vastutus. Oluline on see, et ebakindla tähtsusega variandid (VUS) ei ole diagnostilised. Reaalsete juhtumite abil illustreeris ta nii ebapiisavaid patogeneetilisi leide kui ka VUS-i ümberklassifitseerimist, rõhutades ettevaatliku tõlgendamise vajadust, et vältida diagnoosimata jätmist või valesid diagnoose.

Tehtud tööd

1. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG labori kvaliteeditagamise komitee. Järjestusvariantide tõlgendamise standardid ja juhised: Ameerika Meditsiinilise Geneetika ja Genoomika Kolledži ning Molekulaarpatoloogia Assotsiatsiooni ühine konsensuslik soovitus. Genet Med. 2015 mai;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30. Epub 2015 5. märts. PMID: 25741868; PMCID: PMC4544753.
2. Tavtigian SV, Greenblatt MS, Harrison SM, Nussbaum RL, Prabhu SA, Boucher KM, Biesecker LG; ClinGeni järjestusvariantide tõlgendamise töörühm (ClinGen SVI). ACMG/AMP variantide klassifitseerimise juhiste modelleerimine Bayesi klassifitseerimise raamistikuna. Genet Med. 2018 sept;20(9):1054-1060. doi: 10.1038/gim.2017.210. Epub 2018 4. jaanuar. PMID: 29300386; PMCID: PMC6336098.
3. Tavtigian SV, Harrison SM, Boucher KM, Biesecker LG. Looduslikult skaleeritud punktisüsteemi sobitamine ACMG/AMP variantide klassifitseerimise juhistega. Hum Mutat. 2020 okt;41(10):1734-1737. doi: 10.1002/humu.24088. Epub 2020 30. august. PMID: 32720330; PMCID: PMC8011844.