Ataksia ravi: mis toimib, mis on uut ja mis on järgmine samm

---

Houstonis Texases USAs toimunud Pan-Ameerika Parkinsoni tõve ja liikumishäirete kongressil toimus ataksiaravile pühendatud plenaaristung. Selle sessiooni algatas algselt Mario Cornejo-Olivas (Peruu) ning seda modereerisid Orlando Barsottini (Brasiilia) ja Malco Rossi (Argentina). See andis ülevaate ja värskendusi praegu kasutatavate ravimeetodite, uute ravimeetodite ja tulevaste ravimeetodite, sealhulgas geenteraapiate kohta.

Mis toimib ataksia korral? Ravi optimeerimine tänapäeval

Loengus „Mis toimib ataksia korral? Ravi optimeerimine tänapäeval“ andis José Luiz Pedroso (Brasiilia) ülevaate ataksiaravi hetkeseisust, uurides tõestatud ravimeetodeid ja isiklikke kogemusi. Ataksia on neuroloogias endiselt üks terapeutiliselt kõige frustreerivamaid häireid. Sadu uuringuid, kuid degeneratiivsete ataksiatega patsientidel on täheldatud väga vähe tõhusaid paranemisi.

Seda arvesse võttes on ataksia ravis kohustuslikud kolm peamist punkti:

Millised on tõenduspõhised ravimeetodid; Sümptomite kasu vs haiguse modifitseerimine; Millised on realistlikud terapeutilised eesmärgid.

Selles esitluses pakutakse välja kolm ravimatasandit: sümptomaatiline ravi (parandab kõnnakut, kõnet, treemorit, tasakaalu; ei muuda haiguse kulgu); haigust modifitseeriv ravi (aeglustab progresseerumist; säilitab väikeaju võrgustiku); ja etioloogiaspetsiifiline ravi (võimalik ainult vähemuses ataksia korral).

Etioloogiaspetsiifiline ravi ja ravitavad ataksia on järgmised: abetalipoproteineemia (E- ja A-vitamiini lisamine); E-vitamiini puudulikkusega ataksia: E-vitamiini lisamine; tserebrotendinoosne ksantomatoos (CTX): kenodeoksükoliinhape (CDCA); CoQ10 puudulikkus: CoQ10 lisamine; GLUT1 puudulikkus: ketogeenne dieet; Refsumi tõbi: fütaanhappevaene ja kaloririkas dieet; NPC: miglustaat; episoodiline ataksia: atsetasolamiid; sekundaarsed ataksia: vitamiinipuudus / autoimmuunne ataksia (nt anti-GAD).

Mittetserebellaarsed ilmingud on degeneratiivsete ataksiatega patsientidel sagedased. Seetõttu võib üldine sümptomaatiline ravi hõlmata: amantadiini väsimuse korral (SCA3 ja muud SCA-d); baklofeeni/tisanidiini/botuliintoksiini spastilisuse korral; spastiliste ataksiate korral (SCA-d / SPG / ARSACS); levodopat parkinsonismi korral (SCA3 / SCA-d / RFC1 / MAS-C); triheksüfenidüüli düstoonia korral (SCA3 / muud SCA-d); klonasepaami ja melatoniini RBD korral (SCA3 / MAS-C); tsüklobensapriini, karbamasepiini ja gabapentiini krampide ja valu korral (SCA3).

Rehabilitatsiooni esiletõstmine oli asjakohane ravi ning on tõendeid selle kohta, et see on tavaliselt efektiivne tserebellaarse ataksiaga patsientide sümptomite leevendamisel. Tserebellaarse ataksiaga patsientidele on kohustuslik spetsiifiline väljaõpe, mis peaks keskenduma kõnnakule, propriotseptsioonile, tasakaalule, koordinatsioonile, kehahoiaku kontrollile, kere stabiilsusele, jõule ja vastupanule, ülesandespetsiifilisele funktsionaalsele treeningule ja logopeedilisele ravile. Vaatamata positiivsetele tulemustele puuduvad selged tõendid selle kohta, et rehabilitatsioon võiks muuta neurodegeneratiivse protsessi loomulikku kulgu.

Arutelu all olid ka teised ravimeetodid, näiteks mitteinvasiivne aju stimulatsioon, näiteks transkraniaalne magnetresonants (TMS). Positiivsete külgede hulka kuuluvad tugev neurofüsioloogiline põhjendus, ohutus, mitteinvasiivsus, potentsiaalne sünergia rehabilitatsiooniga ja varajased sümptomaatilise kasu märgid; miinuste hulka kuuluvad madala kvaliteediga tõendid, heterogeensus, protokolli/tulemuste ebajärjekindlus, ebakindel vastupidavus ja kulutõhusus. Kokkuvõtteks võib öelda, et vähesed tõendid on näidanud TMS-i tõhusaid tulemusi väikeaju ataksia korral.

Mis on uut ataksia ravis?

Loengus „Mis on uut ataksia ravis“ selgitas Sergio Rodriguez-Quiroga (Argentina), et ajalooliselt on pärilike ataksiate farmakoloogiline ravi suures osas piirdunud sümptomaatiliste lähenemisviisidega. Tänapäeval aga siseneme keerukamasse ja ettevaatlikult optimistlikku ajastusse, kuna hiljutised edusammud viitavad olulisele muutusele ravimaastikul (Ariello, 2025). Järgmised näited illustreerivad seda üleminekut.

Trorilusooli, mis on suunatud glutamaadi vahendatud eksitotoksilisusele, hinnati mitmete SCA alatüüpide puhul hilises staadiumis uuringus (NCT03701399), mis ei saavutanud selle esmast tulemusnäitajat; uurimuslikud analüüsid näitasid potentsiaalset kasu SCA3 puhul ja võrdlused sobitatud loomuliku kuluga kohortidega näitasid aeglasemat progresseerumist. Selle kliinilise rolli määratlemiseks on vaja täiendavaid prospektiivseid uuringuid.

Friedreichi ataksia (FA, ATX-FXN) on järjekordne näide ataksia uuringutes viimase kümnendi jooksul saavutatud märkimisväärsetest edusammudest. Haiguse patofüsioloogia selgitamisel, terapeutiliste sihtmärkide kindlakstegemisel ja häire loomuliku kulu iseloomustamisel on saavutatud olulisi verstaposte. Oksüdatiivse stressi radasid sihtivat vatikinooni hinnati MOVE-FA uuringus (NCT04577352). Keskne uuring ei saavutanud aga oma esmaseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Kuigi mehhanistlikust seisukohast on see julgustav, on selle kliinilise kasu paremaks määratlemiseks vaja täiendavaid uuringuid. Sellele teaduslikule edusammule tuginedes kujunes omaveloksoloonist esimene haigusspetsiifiline FA ravi, mis tähistab olulist sammu edasi selles valdkonnas (Indelicato, 2025). MOXIe uuringu (Lynch, 2021) ja sellele järgnenud avatud jätku- ja pikaajaliste analüüside (Lynch, 2024) tulemuste põhjal näitas omaveloksoloon neuroloogilise funktsiooni paranemist platseeboga võrreldes 48. nädalal, mõõdetuna mFARS-i abil, kusjuures pikemaajalised andmed viitavad püsivale kasule ja haiguse aeglasemale progresseerumisele. Reaalse maailma kogemused kujundavad järk-järgult seda, kuidas me selle kliinilist mõju tõlgendame ja seda rutiinsesse praktikasse integreerime. Siiski on FA terapeutiline teekond kaugeltki mitte lõppenud. Käimasolev BRAVE uuring lastel (NCT06953583) tähistab olulist sammu ravi laiendamise suunas nooremale populatsioonile ja pikaajaliste tulemuste parema mõistmise suunas. Oluline on see, et juurdepääs ja rakendamine on piirkonniti väga erinevad. Ladina-Ameerikas on kogemused omaveloksolooniga alles algamas, kuna piiratud arvus riikides on see heaks kiidetud. Laiema kliinilise kogemusega piirkondadelt õppimine on oluline selle integreerimise optimeerimiseks rutiinsesse ravi.

Ataksia ravimeetodid arenevad selgelt. Käsitletud edusammud peegeldavad üleminekuperioodis olevat valdkonda, kus mehhanismipõhised strateegiad ja hilisema staadiumi uuringud hakkavad kliinilist praktikat ümber kujundama. Kuigi olulisi väljakutseid on endiselt, liigub valdkond selgelt edasi.

Mis on ataksia ravis järgmine samm?

Loengus „Mis on ataksia ravi järgmine samm“ tunnistas Christopher Stephen (USA), et oleme nüüd geenteraapiate ajastul geneetiliste liikumishäirete korral (Vázquez-Mojena, 2021; Sartorelli, 2025). See on väga põnev aeg, eriti kuna teiste neuroloogiliste seisundite, näiteks seljaaju lihasatroofia, puhul on saavutatud märkimisväärset edu. Ataksiate geenteraapiad on aga osutunud keerulisemaks. Selle tehnoloogia kasutamise põhjendus geneetiliste ataksiate puhul hõlmab nende häirete algpõhjuse käsitlemist ja prekliinilist edu, kasutades FA ja SCA puhul tugevaid loommudeleid. Paljude ataksiate puhul kasutatakse geenide vaigistamise meetodeid, samas kui FA puhul hõlmab see geenide suurendamise strateegiaid.

Arutati ataksiaga seotud geeniteraapiaid, sealhulgas:

1. Antisenss-oligonukleotiidid (ASO-d), kus sünteetiline DNA või RNA hübridiseerub mRNA või mikro-RNA-ga ja takistab toksilise valgu tootmist ning nõuab korduvat manustamist; 2. Adenoviirusega seotud vektorid (AAV-d), kus AAV-d toimetavad rakku terapeutilisi geene, mis on püsivad ja vajavad ühekordset manustamist; 3. RNA interferents (RNAi), kus väikesed geneetilised järjestused vaigistavad teatud geene, takistades neil kahjuliku valgu tootmist ja vajavad korduvat manustamist; 4. CRISPR-geeni redigeerimine, kus sihtgeene muudetakse otse, mis on samuti püsiv.

Võrreldi nende ataksiate geeniteraapia vormide eeliseid ja puudusi. Probleemiks on see, et need ravimeetodid nõuavad tavaliselt invasiivset manustamist, et viia ravi õigetesse aju- ja kesknärvisüsteemi piirkondadesse, mis hõlmab sageli süstimist mitmesse kohta, sealhulgas intraparenhüümseid (aju/väikeaju), intratserebroventrikulaarseid, tsisternaalseid ja nimmepiirkonna intratekaalseid süstimisi või nende kombinatsiooni, mis toob kaasa nende protseduuridega kaasnevad riskid.

Loengus käsitleti ka AAV-ravi edukaid juhtumeid imikutel, kellel esinesid haruldased metaboolsed ataksid GM2 gangliosidoos (Eichler, 2025) ja Canavani tõbi (Corti, 2023). Nendel juhtudel on imikud suutnud elada kauem ja väiksemate motoorsete häiretega ning saavutavad nende laastavate seisundite ravis edusamme. Vanemate laste puhul on aga olnud vähem edu ja seda on piiranud ka kõrvaltoimed (nt düstoonia juveniilse GM gangliosidoosi korral). Mainiti ASO uuringut Alexanderi tõve ravis (NCT04849741), mille esialgsed tulemused olid julgustavad. Arutelu all olid ka käimasolevad geeniteraapia kliinilised uuringud. Praegu käivad spinotserebellaarsete ataksiate ASO uuringud, kuigi muret on tekitanud pärast seda, kui Huntingtoni tõve tominerseeni ASO uuring süvendas sümptomeid, mille tulemusel SCA3 uuring lõpetati 2023. aastal. Lisaks arutati AAV uuringuid FA-s, sealhulgas julgustavaid algandmeid FA kardiomüopaatia uuringus (NCT05445323), mis näitasid südame frataksiini ekspressiooni ja vasaku vatsakese massiindeksi paranemist.

Lõpuks on üha tavalisem personaalmeditsiini väljavaade, kus N/1 uuringuid tehakse (Dies, 2026). Siiski peame olema teadlikud, et oleme nende potentsiaalselt transformatiivsete tehnoloogiate kasutamise algstaadiumis, mis on endiselt riskantsed; kuid see paraneb aja jooksul, ideaalis viies lõpuks tervenemiseni või väga tõhusate ravimeetoditeni. Kuid enne selleni jõudmist tuleb ületada mitu katsumust ja väljakutset.

Sessioon lõppes kaasahaarava aruteluga publikuga, mis peegeldas ataksiaravimite kasvavat huvi ja ootusi. Osalejad tõstatasid mitu läbimõeldud küsimust uute ravimeetodite praeguse kasutamise, geenipõhiste lähenemisviiside arendamise ja nende edusammude kliinilisse praktikasse rakendamise väljakutsete kohta. Erilist tähelepanu pöörati takistustele Ladina-Ameerikas, sealhulgas piiratud juurdepääsule geneetilisele testimisele, diagnoosimise viivitustele, regulatiivsetele erinevustele ja äsja heakskiidetud ravimeetodite ebaühtlasele kättesaadavusele. Need arutelud rõhutasid rahvusvahelise koostöö, teadmiste jagamise ja piirkondliku suutlikkuse suurendamise olulisust, et tagada ataksiaravimite edusammude võrdne rakendamine erinevates tervishoiuasutustes.

Elav arvamuste vahetus rõhutas nii elevust kui ka ettevaatlikkust, mis iseloomustavad ataksia-uuringute praegust hetke, kuna valdkond liigub jätkuvalt tõhusamate ja kättesaadavamate ravimeetodite poole.

 

Tehtud tööd

Ariello L, Rastall D, Rosenthal L. Täiskasvanutel esinevate primaarsete neurodegeneratiivsete väikeaju ataksiate ravi. Neurotherapeutics. 11. detsember 2025:e00805

Corti M, Byrne B, Gessler D jt. Adeno-assotsieerunud viiruse vahendatud geenteraapia Canavani tõvega patsiendil, kasutades kahte manustamisviisi ja immuunmodulatsiooni. Mol Ther Methods Clin Dev. 2023 juuni 19:30:303-314.

Dies K, Yu T, Chamberlin N jt. Akadeemiliste meditsiinikeskuste roll personaalses eksperimentaalses terapeutilises arenduses: peamised kaalutlused. Neurology. 10. veebruar 2026;106(3):e214610.

Eichler F, Cataltepe O, Daci R jt. Kahe vektoriga rAAVrh8 geenteraapia GM2 gangliosidoosi raviks: 1./2. faasi uuring. Nat Med. 2025 sept;31(9):2927-2935.

Indelicato E, Delatycki M, Farmer J jt. Ülemaailmne perspektiiv Friedreichi ataksia uuringute edusammudele ja tulevastele väljakutsetele. Nat Rev Neurol. 2025 apr;21(4):204-215.

Lynch D, Chin M, Delatycki M jt. Omaveloksolooni ohutus ja efektiivsus Friedreichi ataksia korral (MOXIe uuring). Ann Neurol. 2021 veebr;89(2):212-225.

Lynch D, Goldsberry A, Rummey C jt. Omaveloksoloonravi ja Friedreichi ataksia loomuliku kulu andmete võrdlus kalduvuse alusel. Ann Clin Transl Neurol. 2024 jaanuar;11(1):4-16.

Sartorelli J, Ng J, Rahim A jt. Liikumishäirete geneetilised teraapiad - hetkeseis. J Neurol. 22. veebruar 2025;272(3):220.

Vázquez-Mojena Y, León-Arcia K, González-Zaldivar Y jt. Polüglutamiini spinotserebellaarsete ataksiate geeniteraapia: edusammud, väljakutsed ja perspektiivid. Mov Disord. 2021 detsember;36(12):2731-2744.