Alfa-sünukleiini rolli teaduslik alusvaade | Kongress 2023

[00:00:25] Professor Poul Henning Jensen: Tänan sind, Tiago. Mul on hea meel siin olla. 

[00:00:27] Dr. Tiago Outeiro: Samuti on mul hea meel olla siin oma kodumaal, kus sel aastal toimub MDS-i kongress. Kuidas teile kongress seni meeldib? 

[00:00:36] Professor Poul Henning Jensen: Mulle väga meeldib. Osalesin eile sessioonil mitme süsteemi atroofia ehk MSA kohta, mis mulle eriti meeldis. Taiwanist pärit Chin-Hsien Lin kirjeldab praegust olukorda väga hästi. Ja ma arvan, et ta tõi väga hea argumendi, juhtides tähelepanu sellele, et meie mudelites võime modelleerida valesid külgi, sest me mõtleme alati sünukleiinile, oligodendrotsüütide üleekspresseerimisele. [00:01:00] aga enne seda etappi on midagi valesti. Ja ma arvan, et ta tõi väga hea argumendi. Seega oli see mõtlemapanev ja see võiks tegelikult olla mõtteaineks ja näidata, kuidas saaksime oma mudeleid täiustada. 

[00:01:10] Dr. Tiago Outeiro: Mhm-hmm. Ei, Chin-Hsien, ta teeb suurepärast tööd. Nii et mina olin ka seal ja mulle väga meeldis tema esitlus.

Jah. Ja kas on veel midagi, mis seni nähtu hulgas teie tähelepanu köitis? 

[00:01:23] Professor Poul Henning Jensen: Jah. Mul on alati olnud suur austus inimkudede vastu. Ja Gabor Kovacsi ettekanne tauopaatiate kohta oli tõeliselt paljastav ja ma arvan, et see on ka see, millel peaksime silma peal hoidma sünukleinopaatiate puhul, mis on mulle südamelähedased.

Nii et see oli ka väga-väga hea sessioon. 

[00:01:41] Dr. Tiago Outeiro: Jah. Suurepärane. Seega esinete täna pärastlõunal meie sessioonil alfa-sünukleiinist kui terapeutilisest sihtmärgist. Ma tean, et räägite meile oma ettekandes palju rohkem, aga kas saaksite tuua välja mõned olulisemad punktid, mida te käsitlete?

[00:01:55] Professor Poul Henning Jensen: Jah, ma arvan, et annan teile mõned põhitõed, aga ma arvan, et see, mis mind viimastel aastatel on paelunud, on tegelikult lähedusligeerimise testi kasutamine, mis töötati välja Oxfordis 00. aastal. See on tegelikult meetod agregaatide tuvastamiseks, aga need on agregaadid ja muud organiseeritud inklusioonid. Ja Jaapanist on ilmunud kaks publikatsiooni ja meil on mõned avaldamata andmed, mida ma näitan, mis põhimõtteliselt näitavad meile, et teil on sünukleiini agregaatide patoloogia ajupiirkondades, mida me oleksime pidanud mittekahjustatuks. Sest varem otsisime ainult inklusioone. Ja ma arvan, et see on ülioluline, sest need piirkonnad võivad kaasa aidata patsiendi sümptomitele. Ja siiani oleme pidanud neid mitteseotuks Parkinsoni tõve ja Lewy kehadega dementsusega.

Seega arvan, et seda on väga põnev jälgida ja see on isegi midagi, mis järgmistel aastatel areneb. Seega peame ümber mõtlema haiguse olemuse või ajaloo, vähemalt minu vaatenurgast. Seejärel arutlen natuke ravistrateegiate üle, mida on [00:03:00] rakendatud.

Ja ma, olles pisut isekas, keskendun ka hüpoteesile, millega oleme viimastel aastatel alustanud ja mille kohta meil on arutamiseks väga paljulubavaid andmeid in vivo hiirte mudelites. 

Ja lõpuks tahaksin esile tõsta uut staadiumite määramise skeemi. Pigem võiks öelda, et sünukleiiniga on midagi valesti, Parkinsoni tõbi võib tekkida juba enne sümptomite tekkimist, kui seemne amplifikatsiooni analüüs on positiivne. Seega arvan, et need on uudsed mõtted, millele arstid peaksid tulevikus mõtlema.

sest see muudab tõesti seda, kuidas me neid haigusi käsitleme. 

[00:03:31] Dr. Tiago Outeiro: Jah, need on kõik head punktid. Ja eile oli sessioon, kus esitleti uut staadiumisüsteemi ja ka alternatiivset ettepanekut Parkinsoni tõve klassifitseerimiseks, kasutades muidugi külvivõimendusanalüüse, aga võib-olla ka nahabiopsiaid ja muid usaldusväärseks osutunud teste. Jah, aga ka muid aspekte, nagu geneetika ja neurodegeneratsioon. 

Seega arvan, et on põnev, et elame ajal [00:04:00], mil tekib uusi ideid. Ja ma arvan, et on väga oluline, et te ütlesite arstidele, et nad kasutaksid neid uusi kontseptsioone, et paremini määratleda, mis tüüpi Parkinsoni tõbi neil ees on, et loodetavasti saaksid nad neid paremini ravida. 

Samuti on üks praegune teema, mida me pole ikka veel täielikult käsitlenud ja mis on seotud ideega, et võib-olla kõigi nende ebaõnnestumiste tõttu, mis meil aastate jooksul on olnud, ei peaks me neid haigusi lihtsalt proteinopaatiateks pidama, vaid pigem proteinopeeniateks, kus valkude agregatsiooni tõttu kaob funktsionaalne valk. Ja võib-olla ei peaks lahendus olema agregatsiooni häirimine, vaid pigem valgu ekspressiooni suurendamine. 

Milline on teie seisukoht selles arutelus? Te olete oma ala ekspert. Olete selle kallal pikka aega töötanud. Seega jagage oma seisukohta.

[00:04:52] Professor Poul Henning Jensen: Jah, ma olen sinuga nõus, et pärast 20 aastat proteinopaatia uurimist ilma läbimurdeta peame avatud meelt hoidma.[00:05:00] Aga me teame, et kui sul on duplikatsiooni või triplikatsiooni tõttu liiga palju sünukleiini, tekib autosoom-dominantne haigus. Seega ma ei pooldaks sünukleiini ekspressiooni liigset suurendamist. 

Kui oleks võimalik öelda, et me saaksime natiivse kinnituse stabiliseerida, siis see võiks olla ahvatlev. Aga ma arvan, et probleem on selles, et me tegelikult ei tea seda natiivset kinnitust.

[00:05:23] Dr. Tiago Outeiro: Ja funktsioon samuti. 

[00:05:24] Professor Poul Henning Jensen: Ja ka funktsioon. Aga kui oleks võimalik öelda, et meil on närvilõpmetes sünukleiin, mis väheneb agregatsiooni tõttu – kas me saaksime sellele vastu astuda? Aga teisest küljest, kui taset vähendada, eeldaksin, et seda lihtsalt rohkem tekib. Ma mõtlen, et see on regulaator, seega ma ei ole sünukleiini taseme tõstmise idee kindel pooldaja. Aga vaatame, kas keegi suudab välja pakkuda mõned mudeluuringud, mis meid veenavad.

[00:05:54] Dr. Tiago Outeiro: Seega, kui me sellele probleemile mõtleme, siis millised oleksid teie arvates võtmetähtsusega [00:06:00] seni tegemata katsed, et lõplikult otsustada, kas peame agregaadid tõesti eemaldama või keskenduma millelegi muule, mingile muule bioloogilisele aspektile? Kas teile tuleb meelde mõni kriitiline katse, mida isegi kui keeruline teha on, aga mida peaksime tegema, et proovida seda lahendada?

[00:06:23] Professor Poul Henning Jensen: Ma arvan, et esiteks peame püüdma oma mudeleid täiustada selles mõttes, et oleme nii teie kui ka mina teinud palju uuringuid rakuliinide kohta ja ma mingil määral pean rakuliini organellide kotiks, samas kui meie ajus on sünukleiin väga kontsentreeritud närvilõpmetesse. Midagi on ka tuumas, aga teate küll, valdav enamus ja kõrge kontsentratsiooniga närvilõpmetesse. 

Ja närvilõpmete bioloogia võib olla väga erinev. Ma ei ole veendunud, et haiguse arenemise käigus te tegelikult sünukleiini varusid ammendate. Aga ma arvan, et võiksime proovida inimese neuronite või [00:07:00] randomiseeritud neuronite primaarsete kultuuridega, et näha, kas suudame esile kutsuda agregeeritud seisundi, mis pole liiga tugevalt peale surutud, ja seejärel proovida näha, mis juhtub sünukleiiniga närvilõpmetes? Kas see võiks olla midagi, mis peegeldab patsiendi ajus toimuvat? 

See võib võtta aastaid. Aga seda on raske uurida. Ja ma arvan, et meie praegused mudelid inimese neuronitega, mida on lihtsam arendada ja nii edasi, võivad meid sinna viia, isegi kui need pole nii polariseeritud kui näiteks näriliste primaarsed neuronid, millega on tülikam töötada. Seega pole see lihtne, aga ma arvan, et me peame selles suunas liikuma. 

[00:07:36] Dr. Tiago Outeiro: Ja sul on küll arstiharidus, aga sa oled pikka aega olnud baasteaduste uurija. Seega on meie publik enamasti kliiniline, kuigi õnneks on meil ka palju baasteaduste kuulajaid.

Huvitav, kas me keskendume taas sessiooni teemale, kus te räägite alfa-sünukleiinist kui sekkumise sihtmärgist. Mida te [00:08:00] teate ja teate palju sellest, mis valdkonnas toimub, siis millised on teie arvates parimad lähenemisviisid alfa-sünukleiini sihtimiseks, mida me täna katsetame?

[00:08:09] Professor Poul Henning Jensen: Võib öelda, et kliinikus on püütud sünukleiini eemaldada passiivse vaktsineerimise teel. See ei toimi nii. Ma arvan, et peaksime proovima vaadata, kas agregaadid võivad mõjutada mõnda eksperimentaalsemat strateegiat, kus me signaaliülekande radasid häirime.

Kui need toimiksid, võiksid publiku seas istuvad arstid proovida kasutada neid uudseid teadmisi mõjutatud ajupiirkondadest. Kas me saame patsientidelt välja tuua sümptomeid, millele me pole varem mõelnud ja mis pärinevad ajupiirkondadest, kus ei ole rakkude kadu, vaid düsfunktsioon?

Kui see on võimalik, siis võiks küsida, kas me saame sümptomi tagasi pöörata? Sest teil on neuron, [00:09:00] see küll natuke vaevleb, aga on ikka elus ja terve. Seega arvan, et see võiks olla väga põnev. Aga see peaks arstidelt ümber mõtlema. Kas meie patsientidel võivad esineda ka muud sümptomid?

Sa pead nendega rääkima ja nii edasi, et saaksime kvantifitseerida ja, ja võib-olla näeme, jah, kui me selle raviga alustame, siis sa tegelikult vähendad seda sümptomit. See, see võiks olla põnev. Mm-hmm. 

[00:09:21] Dr. Tiago Outeiro: Ei, see kõlab nagu hea ettepanek. Niisiis, Paul Henning, me läheneme lõpule, aeg lendab siin väga kiiresti, samal ajal kui meil on see tore vestlus.

Kas teil on veel mingeid mõtteid kongressi või oma uurimistöö kohta? Praegusel hetkel? 

[00:09:37] Professor Poul Henning Jensen: Noh, ma lihtsalt ütlen, et ma just tulin sellelt suurelt auditooriumilt. See oli, teate küll, alati liikuv vaatepilt. Tõeline kannatlikkus laval, sest teate küll, seal on nii palju enamat kui siis, kui me teiega ettekannet loeme, seega ma tõesti hindan siinset Kongressi.

[00:09:54] Dr. Tiago Outeiro: Jah, ma arvan, et see on väga tore sessioon. Ma arvan, et seepärast ongi see alati nii hästi külastatud, sest kõigile [00:10:00] meeldib väga näha ja jälgida protsessi, mõtteprotsessi, mida arstid läbivad ja püüavad diagnoosi panna. Ja meile, baasteadlastele, on see ka väga huvitav, sest ma arvan, et see aitab meil mõista, mida me peame laboris modelleerima.

Asi pole ainult valkudes, mis teevad seda või teist, vaid ka keerulise probleemi modelleerimises, mis ei piirdu lihtsa või üksiku rakutüübiga ja ulatub sellest palju kaugemale. Ja ma arvan, et see on väga alandlik, sest siis me mõistame, kui keerulised need probleemid tegelikult on. 

[00:10:33] Professor Poul Henning Jensen: Jah. 

[00:10:34] Dr. Tiago Outeiro: Nii et Paul Henning, suur aitäh sulle.

Oli rõõm teid siin podcastis meiega koos näha. Ma kutsun kõiki meie kuulajaid teie ilusat tööd aastate jooksul imetlema. Inimestel on palju õppida selle kohta, mille kallal olete töötanud ja kogu teie panuse kohta. See on tõesti suurepärane. Ja jah, tänan teid veel kord liitumast.

Loodan, et sulle meeldis. 

[00:10:55] Professor Poul Henning Jensen: Tänan teid võimaluse eest. 

[00:10:58] Dr. Tiago Outeiro: See oli imeline. 

Niisiis, me just [00:11:00] intervjueerisime Århusi ülikooli professor Paul Henning Jensenit ja arutasime tema osalemist MDS kongressil 2023. aastal. Seega tänan teid kõiki kuulamast ja liituge meiega taas meie tulevastes taskuhäälingusaadetes.