Ataksia olulisemad teemad • 2025. aasta MDS-i kongress

Seega tänan teid väga meiega liitumise eest.

Dr. Jackson: Suur aitäh, et mind kutsusite. Mul on suur au jagada teiega mõningaid teadmisi, mida olen sel nädalal, viimase aasta jooksul ja ataksia maailmas seni õppinud. 

Dr. Sara Schaefer: Suurepärane. Sukeldume kohe asjasse. Miks mitte rääkida asjadest, mis on teie huvi kirjanduse vastu viimase aasta jooksul äratanud? Ja ma olen kindel, et [00:01:00] see kajastub ka mõnes Kongressi tipphetkes.

Dr. Jackson: Seega, ma arvan, et ma hakkan natuke rääkima mõnest uuringust, mis on Friedrichi ataksia valdkonnas avaldatud. Nagu te teate, on Friedrichi ataksia kogu maailmas kõige levinum autosoom-retsessiivne, eriti lastel algav, geneetilise ataksia vorm. Ja põneval kombel on üks esimesi FDA poolt heaks kiidetud ravimeid, omaveloksoloon, mis on olnud saadaval juba paar aastat ja mida me oleme kasutanud haigust modifitseeriva ravina Friedrichi ataksia korral. Algupärane uuring, MOXIe uuring, oli see, mida kasutati FDA loa saamiseks, mis näitas paranemist Friedrichi ataksia hindamisskaala põhjal ühe aasta möödudes. Ja tegelikult on üks hilisemaid kokkuvõtteid, mida nad esitama hakkavad, see, et nelja-aastane avatud pikendatud uuring on näidanud jätkuvat haiguse modifitseerimist, mida tõendab ataksia hindamisskaala progresseerumise edasilükkumine 50% võrreldes platseebokontrolliga [00:02:00]. Seega on see tõesti suurepärane uudis. Nagu te teate, on see eluiga piirav diagnoos. Patsientidel on haigus progresseerunud puudeks ja kardiomüopaatia on sageli peamine surmapõhjus. Seega on väga-väga oluline, et patsiendid saaksid seda ravimit, diagnoositaks ja ravitaks nii kiiresti kui võimalik.

Loodetavasti saame rohkem teada, kui nad oma andmeid rohkem esitlevad. Aga mind erutas eriti see, et nende kokkuvõttes ei olnud nelja aasta jooksul ka bulbaarsete sümptomite progresseerumist täheldatud. See on hämmastav. Seega arvan, et see on kindlasti midagi, mida tasub jälgida ja jälgida.

Dr. Sara Schaefer: See kõlab suurepäraselt nii selle patsiendipopulatsiooni kui ka kõigi neid ravivate inimeste jaoks. Aga kuidas on lood mõne teise geneetilise ataksiaga? Kas on veel midagi, mille kohta peaksime teadma?

Dr. Jackson: Jah. Üks asi on eriti uus ja ma arvan, et üha rohkem inimesi tunneb ära ja kuuleb sellest geneetiline üksus nimega SCA27B ehk spinotserebellaarne ataksia tüüp 27 B. Me teadsime sellest juba mõnda aega. SCA27 oli juba mõnda aega olemas olnud. See on FGF14 geeni korduv [00:03:00] laienemine ja võib viia väikeaju ataksiani.

Aga selle avastas tegelikult alles hiljuti, 2022. aastal, Pellerini töörühm, mis on sisuliselt introni, mitte eksoni korduv laiendus. Seega polnud seda varem tuvastatud. Ja kuigi me oleme sellest teadnud alles kolm aastat, näib, et see edestab SCA3-d kui kõige levinum täiskasvanutel algav geneetiline ataksia vorm.

See on autosoom-dominantne, kuid patsientidel esineb see keskmiselt kuuekümnendates eluaastates. Seega peaksite sellele tähelepanu pöörama, kui näete patsiente, kellel on muidu seletamatu või idiopaatiline väikeaju ataksia. Ja nii on nüüd palju avaldatud. Viimasel aastal on üha rohkem avaldatud just nende patsientide loomuliku kulu ja kliinilise fenotüüpimise kohta.

Üks uuring näitas hiljuti, et diagnoosimata juhtudest umbes 60%-l diagnoositi lõpuks SCA27B. Ja ma vaatasin tegelikult oma kohorti, oma patsiente, kes on viimase kolme aasta jooksul ataksiakliinikus viibinud. [00:04:00] Neist, kellel lõpuks diagnoositi geneetiline diagnoos, on 47%-l SCA27B. See on kindlasti midagi, mida oma radaril hoida, ja kui patsiendid ei saa seda teha või kindlustus geneetilist testimist ei kata, on isegi ühe geeni testimine midagi, mida tasub uurida.

Eriti seetõttu, et tundub, et on olemas mõned ravimivõimalused, mis aitavad parandada elukvaliteeti ja leevendada ataksia sümptomeid, eriti Ampyra. Sel aastal on avaldatud ka paar uuringut, mis näitavad, et enamikul patsientidest, kes alustavad Ampyra'ga, mis on kaaliumikanali blokaator, näib olevat ataksia ja pearingluse tüüpi sümptomite osas üsna märkimisväärne paranemine. Ma arvan, et on oluline kaaluda geneetilist testimist. Ja kui see pole võimalik, siis isegi empiiriline ravi on midagi, mida ma oma ataksia kohordis üha rohkem teen. Lihtsalt sellepärast, et meil pole palju muid võimalusi nende ataksiaga patsientide raviks. Seega jah, kindlasti midagi, mida uurida.

Jah. Ja tegelikult on Pellerini [00:05:00] grupilt ilmunud veel üks hiljutine kokkuvõte SCA27B kohta. Ja see oli tegelikult väga huvitav. See süvenes omamoodi selle populatsiooniga seotud somaatilisse ebastabiilsusse.

Lihtsalt sammu tagasi astudes, me teame, et paljud neist korduvpaisumise häiretest võivad olla seotud somaatilise ebastabiilsusega. Seega peale iduliinirakkude võivad kõik somaatilised rakud inimese elu jooksul korduste arvu osas paisuda ja kokku tõmbuda. Ja erinevat tüüpi rakkudel on teatud eelsoodumus selliseks paisumiseks.

Näiteks Huntingtoni tõve puhul teame, et striatum kipub elu jooksul oluliselt laienema. Ja see on seotud haiguse raskusastme ja progresseerumise kiirusega. Seega kirjeldas Pellerin ühes oma selle nädala kokkuvõttes, kuidas SCA27B-l on samuti see somaatiline ebastabiilsus ja see on eriti väikeaju rakkudes.

Seega aitab see meil paremini mõista, miks neil patsientidel esineb domineerivalt väikeaju fenotüüp. Ja ma arvan, et kuna see seisund või haigus on nii uus, siis me lihtsalt õpime selle kohta üha rohkem ja [00:06:00] rohkem. Ja üks asi, mis mind selle seisundi juures tõeliselt põnev on, on see, kui lai spekter patsientidel esineda võib. Kolmandal võib esineda treemor, mis näeb välja peaaegu nagu essentsiaalse treemori fenotüüp. Paljudel võib olla ka vestibulopaatia. Enamikul patsientidest on see sageli. Seega arvan, et somaatiline varieeruvus aitab tõenäoliselt selgitada, miks on nii suur fenotüübiline varieeruvus.

Ja loodetavasti võimaldab see meil olla õigel teel nende kliinikus tuvastamiseks, testimiseks sihtotstarbeliseks määramiseks ja loodetavasti mõjutab see ühel päeval seda, kuidas saaksime neid patsiente paremini ravida.

Dr. Sara Schaefer: Jah, see on hämmastav. Ma arvan, et minu arusaamist mööda oli seda geneetiliselt väga raske isoleerida või tuvastada introonilise olemuse tõttu. See paneb mõtlema, kui palju on veel haigusi, millest me veel ei tea ja mille kohta võime rohkem teada saada, kui geneetiline testimine muutub keerukamaks.

Kas on veel mingeid viimase aasta või selle kongressi tipphetki, mida teie arvates tuleks arutada?[00:07:00] 

Dr. Jackson: Ma arvan, et üha enam on esile kerkinud ka kantavate seadmete tulek, mis aitavad meil jälgida haiguse progresseerumist, eriti ataksia korral. Ma arvan, et sellel on palju eeliseid ja see võimaldab haiguse kulgu objektiivsemalt mõõta, mis aitab meil jälgida ja kui meil on rohkem haigust modifitseerivaid ravimeetodeid, võimaldab see paremini jälgida kliinilisi uuringuid jne. Ma nägin mõnda hiljutist aruannet ja siin kongressil on olnud mõned kokkuvõtted, mis on seda näidanud, nii RFC1 geeni puhul – mis on seotud CANVAS-iga, mis on tegelikult teine ​​​​legi levinum täiskasvanutel algav retsessiivne ataksia vorm – kui ka Friedrichi ataksia puhul. Mõlemad kokkuvõtted, millele ma viitan, käsitlesid kantavate seadmete kasutamist ataksia jälgimisel seoses kõnnakuga ja võrdlesid seda ataksia hindamisskaalaga. Ja nad valideerisid seda võrreldes ataksia hindamisskaalaga.

Seega arvan, et see on tõeliselt põnev, [00:08:00] eriti kuna me uurime üha enam, kuidas neid patsiente kliiniliselt kvantifitseerida ja digitaalselt jälgida. Need olid veel mõned asjad, mis mulle ataksiaga seotud eelmise aasta kohta huvitavad tundusid.

Dr. Sara Schaefer: Suurepärane. Tänan teid selle ülevaate ja tänase liitumise eest.