Ataksia seeria: neurokuvamismustrid, mida ataksia korral ei tohiks vahele jätta

Dr. Malco Rossi: Tere, Orlando. Aitäh, et mind vastu võtsid.

Professor Orlando Barsottini: Tänan teid, Malco. Malco, see on minu esimene küsimus teile. Kui te vaatate esimest korda üle ataksiaga patsiendi MRT-uuringu, siis millised on [00:01:00] peamised elemendid, mida te nende patsientide puhul süstemaatiliselt hindasite?

Dr. Malco Rossi: Esimese asjana hindan väikeaju. Ma hindan, kas esineb väikeaju atroofiat ja kui on, siis kas see on globaalne või järgib kindlat mustrit, näiteks domineerib ussi- või väikeajupoolkerade haaratus. Ma uurin väikeaju alati aksiaal-, koronaal- ja sagitaaltasandis.

Seega võib vermia atroofia ja eriti ülemise väikeaju vermise haaratus olla diagnostilise protsessi käigus eriti kasulik. Mõnedel patsientidel näib väikeaju maht tavapärasel pildistamisel normaalne. Seega, kui see on võimalik, aitab T1 volumetriline MRI kinnitada nähtava väikeaju atroofia puudumist või näidata kerget mahukaotust. See on [00:02:00] eriti oluline, sest mitte kõik ataksia põhjused ei näita väikeaju atroofiat, eriti haiguse varases staadiumis. Seega on väga oluline hinnata ka väikeaju varsi. Ülemiste väikeaju varte atroofia võib viidata konkreetsetele etioloogiatele ning ülemised, keskmised ja alumised varred võivad näidata T2 või ägenemise hüperintensiivsust, mis võib olla teatud ataksia põhjuste puhul väga informatiivne.

Seega, kui esineb väikeaju atroofia, on see sageli hajus ja mittespetsiifiline, mis piirab diagnostilist väärtust kliinilises praktikas. Sel põhjusel hindan süstemaatiliselt täiendavaid MRI kõrvalekaldeid peale väikeaju, nagu ajutüvi, basaalganglionid, corpus callosum ja ajukoore piirkonnad. Lisaks atroofia mustritele otsin hoolikalt [00:03:00] seotud signaali kõrvalekaldeid, nii hüperintensiivsust kui ka hüpointensiivsust, mis võivad anda olulisi diagnostilisi vihjeid, samuti kõiki eristavaid pildistamisomadusi, mis viitavad konkreetsetele etioloogiatele. Teisisõnu, ataksiaga patsientidel peaks MRI hindamine järgima struktureeritud mustritel põhinevat lähenemisviisi, mitte keskenduma ainult väikeaju mahule.

Professor Orlando Barsottini: Olgu, M alco igapäevases kliinilises praktikas on väikeaju atroofia väikeaju ataksia korral sageli hajus ja mittespetsiifiline. Ja nüüd on mõned kõige keerulisemad juhtumid need, kus väikeaju atroofia on minimaalne või isegi puudub. Minu küsimus on, milliseid väikeaju pildistamise funktsioone peate igapäevases praktikas nende patsientide hindamisel kõige kasulikumaks? [00:04:00]

Dr. Malco Rossi: Väikeaju pildistamisnähud, mida pean igapäevases kliinilises praktikas eriti kasulikuks, on muutused väikeaju varrastes. Keskmise väikeaju varre hüperintensiivsus on Fragiilse X-kromosoomiga seotud ataksia sündroomi hästi tuntud tunnus ja seda võib täheldada ka MSA C korral. Samuti esineb ülemise väikeaju varre hüperintensiivsust kuni 60%-l SCA 27B-ga patsientidest. See on hilise algusega ataksia sagedane põhjus, mis võib olla kas juhuslik või perekondlik ja millel on tüüpilised tunnused, sealhulgas algus pärast 45. eluaastat, madal nüstagm, episoodiline halvenemine ja sümptomite süvenemine kofeiini võtmise ajal. Oluline on see, et SCA 27B on ravitav ataksia põhjus, kuna paljud patsiendid reageerivad 4-aminopüridiinile. Seega muudab see [00:05:00] selle häire varajase äratundmise väga oluliseks.

Teine punkt on see, et ülemise väikeaju vermise atroofia võib olla kasulik. Kuigi seda leiu võib täheldada mõnede levinud ataksia põhjuste puhul, nagu Friedreichi ataksia, spinotserebellaarsed ataksiad ja ka alkohoolne väikeaju degeneratsioon, on see ka ARSACS-i klassikaline tunnus, eriti kui see on seotud teiste ARSACS-i tüüpiliste MRI-leidudega. Nagu kahepoolsed hüpointensiivsed sillalõigud ja laienenud sillalõiked. Ja nagu sa mainisid, Orlando, paljud ataksia põhjused näitavad difuusset ja mittespetsiifilist väikeaju atroofiat. Ja mõnel juhul võib väikeaju atroofia olla minimaalne või isegi puududa. Eriti haiguse algstaadiumis on selline ravi ja Friedreichi ataksia.

Samuti täiskasvanueas tekkinud E-vitamiini puudulikkusega ataksia korral [00:06:00] Alexanderi tõve ja mitmete pärilike spastiliste parapleegikute korral, mis kombineerivad spastilist parapareesi ja ataksiat. Nendel juhtudel võib emakakaela lülisamba MRI seljaaju atroofia hindamiseks olla väga kasulik. Sel põhjusel hindan rutiinselt atroofia mustreid väljaspool väikeaju, sealhulgas ajutüve ja basaalganglionid. Näiteks putameni, ponsi ja keskmiste väikeaju varte kombineeritud atroofia viitab MSA C-tüübile, samas kui keskaju atroofia mustrid on iseloomulikud PSP C-tüübile.

Lisaks atroofiale annavad haiguse algstaadiumis sageli kriitilisi diagnostilisi vihjeid signaalihäired, sealhulgas hüperintensiivsus ajutüves, seljaajus, basaalganglionides, corpus callosumis, alumises oliivikehas või väikeaju valgeaines.

Klassikaline näide on [00:07:00] kuuma risti kukli märk. See on MSA C tüübi suhtes väga spetsiifiline, umbes 98 või 99% spetsiifilisusega, kuid selle tundlikkus on piiratud 45–70% vahel. Seega on oluline, et see märk ei ole patognomooniline ja seda on kirjeldatud mitmete teiste seisundite korral, sealhulgas paljude SCA-de, näiteks SCA 34, samuti immuunvahendatud või paraneoplastiliste, põletikuliste, vaskulaarsete ja nakkuslike ataksia põhjuste korral. See kattumine peegeldab ühiseid patofüsioloogilisi mehhanisme, mis hõlmavad silla neuronite ja transversaalsete pontotserebellaarsete kiudude degeneratsiooni koos silla tegmentumi ja kortikospinaalse trakti suhtelise sparringuga. Samuti on teatatud degeneratsioonist ja glioosist.

Seega, arvestades kuuma risti-küki tunnuse diferentsiaaldiagnooside laia loetelu, [00:08:00] vajab kuuma risti-küki tunnuse esinemine kliinilist korrelatsiooni, mis arvestab haigestumise vanust, haiguse progresseerumist, domineerivaid kliinilisi tulevikupilte, laboratoorseid leide ja ka täiendavaid pildiuuringute tulevikupilte. Kuid MSA peaks diferentsiaaldiagnoosis jääma kõrgeks, kui see pole selgelt välistatud.

Professor Orlando Barsottini: Väga selge, Malco. Ja nagu sa juba mainisid, on Malco tunnused nagu kuum ristluu või aju keskmise varre hüperintensiivsus tuntud. Aga ilmselt kõige olulisem küsimus on siin see, kuidas sa neid leide reaalses kliinilises otsustusprotsessis kasutad? Kas sa saaksid natuke lähemalt rääkida?

Dr. Malco Rossi: Jah, Orlando. Ma kasutan neid MRI märke pigem vihjetena kui diagnostiliste tulemusnäitajatena. Sellised leiud nagu kuuma ristikujulise kukli märk või [00:09:00] keskmise väikeaju varre hüperintensiivsus aitavad mul diferentsiaaldiagnoosi kitsendada ja eelistada teatud etioloogiaid, kuid neid ei tohiks kunagi eraldi analüüsida. Oma kliinilises praktikas püüan MRI leide integreerida fenotüübiga, nagu haiguse alguse vanus, progresseerumise parim pool ja spetsiifiliste kliiniliste ilmingute, näiteks okulomotoorsete nähtude, püramiidmärkide või seotud liikumishäirete olemasolu.

Ma arvan, et mõned pildiuuringute mustrid aitavad mul suunata järgmist diagnostilist sammu, selle asemel et iseenesest lõplikku diagnoosi anda. Kuigi mõned MRI tunnused on esinedes väga spetsiifilised, on nende tundlikkus sageli piiratud, eriti haiguse varases staadiumis, mis tähendab, et neid tuleks alati tõlgendada kliinilises kontekstis. Minu diagnostiline lähenemine algab hoolika analüüsi ja [00:10:00] neuroloogilise uuringuga. Mis paljudel ataksiaga patsientidel annab mõnikord väga tugeva diagnostilise vihje.

Selle esialgse hinnangu põhjal on mul tavaliselt lühike diferentsiaaldiagnooside loetelu ja aju-MRI aitab mul seda loetelu täpsustada ja kitsendada. Kliiniliste ja pildiuuringute tunnuste kombinatsioon suunab sihipäraseid laboratoorseid uuringuid. Näiteks saab mõõta alfafetoproteiini, mis on sageli kõrgenenud ataksia telangiektaasia ja mõnede ataksia vormide korral koos okulomotoorse apraksiaga. Samuti saab mõõta E-vitamiini taset, mis võib samuti olla abiks diagnostilise protsessi väljatöötamisel. Neurokuvamine mõjutab otseselt ka minu geneetilise testimise strateegiat.

Sõltuvalt kliinilisest neurokuvamismustrist võin eelistada korduvate ekspansioonide testimist eksoomi sekveneerimisele. Näiteks [00:11:00] ülemise väikeaju varre hüperintensiivsus, mis on seotud vastava fenotüübiga, tekitab kahtlusi SCA 27B suhtes, mis on korduva ekspansiooniga ataksia. Ja seejärel tuleks teha sihipärane kinnitus. Keskmise väikeaju varre hüperintensiivsus täiskasvanu algusega ataksia korral koos tegevustreemoriga paneb mind mõtlema Friedreichi sündroomile. Teine korduva ekspansiooni häire ja ka kuuma ristikujulise kukla märgi olemasolu paneb mind esmalt mõtlema MSA tüübile C, kuid kaalun ka teisi võimalusi, nagu SCA 34 või immuunvahendatud ataksia, sealhulgas anti-homer-3 või anti-Kelch-laadne valk 11, olenevalt haiguse põhjusest ja kaasnevatest kliinilistest tunnustest. Lühidalt öeldes on neurokuvamismärgid kõige võimsamad, kui need on integreeritud kliinilise pildiga ja neid kasutatakse ratsionaalse sammhaaval [00:12:00] diagnostilise strateegia juhtimiseks.

Professor Orlando Barsottini: Tänan sind, Malco. Eriti järgmise küsimuse puhul – see teema meeldib mulle väga. Mõned pildil olevad märgid näevad välja nagu loomad ja neid on lihtne meelde jätta. Kas saaksid tuua mõned näited ja kuidas sa neid märke kliinilises praktikas kasutad, ilma et need sinu diagnoosi kallutaksid?

Dr. Malco Rossi: Jah, nii neuroloogid kui ka neuroradioloogid võivad vahel kogeda visuaalset pareidooliat, mis on kalduvus tajuda tähendusrikkaid kujundeid, sageli loomi või nägusid juhuslikes või mitmetähenduslikes visuaalsetes mustrites. Kogesin seda paar aastat tagasi, kui üks resident palus mul hinnata patsiendi MRI-d, kellel oli väikeaju ataksia ja ühepoolne väikeaju hüperintensiivsus.

Esmapilgul meenutas [00:13:00] kahjustus mulle kohe krevetti, seega oli kreveti tunnus juba kirjeldatud ja see on ühepoolne kahjustus väikeaju valgeaines, mis piirab hammastuuma. See märk on usaldusväärne näitaja progresseeruvast multifokaalsest entsefalopaatiast patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv väikeaju ataksia, ja patsienti hinnati.

Ja lõpuks diagnoositi tal haiguse tunnuste ja laboratoorsete leidude põhjal progresseeruv multifokaalne entsefalopaatia. Teiste näidete hulka pildil esinevatest loomade kujuga sümptomitest kuuluvad SCA 48-s kirjeldatud krabi sümptom, mida iseloomustab denaatsete tuumade T2 hüperintensiivsus ja domineeriv posterolateraalne väikeaju poolkera atroofia.

Samuti on näha kullese märk, mis näitab medulla oblongata ja emakakaela seljaaju märgatavat atroofiat [00:14:00] suhteliselt säilinud ponsiga. See on tüüpiline täiskasvanueas algav Alexanderi tõve leid ja hiidpanda nägu seostatakse klassikaliselt Wilsoni tõvega. See on seisund, mille korral mõnedel patsientidel võib esineda ataksiat, kuid seda on täheldatud ka isoniasiidi põhjustatud ataksia korral.

Selles PSP keskaju atroofia väikeaju variandis on sellistel mustritel nagu koolibri ja hiire märk väga kõrge spetsiifilisus. Kuigi mõnel juhul on tundlikkus varases staadiumis piiratud. Samuti on SCA 28-s kirjeldatud isegi tuntud märke, nagu näiteks tiigrisilm, mis on tavaliselt seotud PANK2-ga.

Seega võib kokkuvõttes öelda, et äratuntavad loomade pildistusmustrid võivad diagnoosimist selgelt kiirendada, kuid neid ei tohiks kunagi tõlgendada isoleeritult. Ainult MRI [00:15:00] leidude integreerimise teel kliiniliste tunnuste, demograafiliste ja laboriandmetega saame kindlalt tuvastada geneetiliste ja omandatud ataksiate tüüpilisi fenotüüpe.

Professor Orlando Barsottini: Olgu, tänan sind, Malco. Mõnikord on mul neid loomakujusid aju magnetresonantstomograafial üsna raske tuvastada. Siin on minu viimane küsimus: kuidas sa näed MRI-tehnikate, tuumakuvamise ja varasema diagnoosimise, haiguste jälgimise ning ataksia kliiniliste uuringute arengut tulevikus? 

Dr. Malco Rossi: Ma arvan, Orlando, et neurokuvamine nihkub üha enam puhtalt diagnostilisest vahendist haiguse progresseerumise ja ka ravivastuse kvantitatiivseks biomarkeriks. Me liigume visuaalsest mustrituvastusest mõõdetavate ja reprodutseeritavate näitajate poole. Ja [00:16:00] täiustatud magnetresonantstomograafia (MRI) tehnikad, nagu volumetriline ja difusioonkuvamine ehk DTI, suudavad uurimiskeskkonnas tuvastada väga vara, isegi prekliinilisi muutusi, ja võimaldavad meil jälgida progresseerumist kõige tundlikumalt kui ainult kliiniliste skaalade abil.

Oluline on see, et spinotserebellaarsete ataksiatega (nt SCA 1, 2, 3 ja 6) inimestel on täheldatud kerget väikeaju ja ajutüve mahu kadu juba enne ataksia teket. Arvan, et ataksia korral tuleb esile ka tuumakuvamise meetod. Sellel on potentsiaal tabada haiguse bioloogiat, näiteks neuroinflammatsiooni või sünaptilist düsfunktsiooni.

Ma arvan, et need vahendid on koos väga olulised varajase diagnoosimise, patsientide kihistumise ja tulevaste kliiniliste uuringute tulemuste mõõtmiseks.

Professor Orlando Barsottini: Olgu. Tänan sind, Malco, et [00:17:00] neid teadmisi jagasid ja tänan meie kuulajaid meiega liitumast. Loodame, et see episood aitab sul ataksia kuvamisele läheneda suurema enesekindluse ja täpsusega. Aitäh.

Dr. Malco Rossi: Tänan sind, Orlando.