Ataksia seeria: hilise algusega idiopaatilise ataksia dekonstrueerimine

Dr. José Luiz Pedroso: Tänan sind, Orlando. Mul on suur rõõm siin olla ja proovida selgitada seda intrigeerivat seisundit, mida me nimetame ILOCA-ks ehk idiopaatiliseks hilise algusega tserebellaarseks ataksiaks.

Professor Orlando Barsottini: Tänan teid [00:01:00] ja see on minu esimene küsimus. Mis on idiopaatilise hilise algusega tserebellaarse ataksia tegelik definitsioon? Ja kas selle seisundi alguse vanuse kohta on olemas üksmeel?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah. See on väga huvitav küsimus, aga sellele vastuseks tahaksin mainida, kui oluline on siin teiega koos olla, sest te olite minu mentor siin Brasiilias ja olite esimene, kes 20 aastat tagasi meie ülikoolis ataksia osakonna välja töötas ja üles ehitas.

Seega on meil pikaajaline kogemus ataksiaga patsientidega töötamisel. Ja mul on au teile seda podcasti esitleda. Ja [00:02:00] otse teie küsimusele. ILOCA on intrigeeriv seisund, sest pikka aega, aastaid või võib-olla aastakümneid või isegi sajand, ei teadnud me ILOCA peamisi väljakutseid.

Mõiste ILOCA on idiopaatiline hilise algusega väikeaju ataksia ja me teame, et idiopaatiline tähendab, et me ei tea selle põhjust. Sarnaselt essentsiaalse või primaarse treemoriga. Mis on essentsiaalse treemori põhjus? See tähendab, et me ei tea selle põhjust, kuid arvestades kõiki geenitehnoloogiate arenguid geneetilise testimise teostamiseks ja uute geenide ning uute seisundite tuvastamiseks.

Eriti järgmise põlvkonna sekveneerimisega suudame [00:03:00] tuvastada ILOCA põhjuse. Ja siin on probleem, sest paljud autorid käsitlevad ILOCA-d tavaliselt siis, kui patsiendid on haiguse hilisemas staadiumis, üle 40 aasta vanad. See tähendab, et haigus algab tavaliselt pärast 40. eluaastat.

Kuid mul on siin mõned kaalutlused, kuna paljud geneetilised haigused, näiteks Friedreichi ataksia, ARSACS ja fragile-X, võivad avalduda hiljem kui 40. eluaastal. Seega usun, et ILOCA kontseptsiooni aluseks peaks olema patsient, kellel on nõrk ja hilise algusega ataksia, mis tavaliselt algab pärast 50. eluaastat, ning nõrk väikeaju ataksia.

See on minu arvamus, arvestades [00:04:00] kõiki ILOCA iseloomustamise ja klassifitseerimise raskusi.

Professor Orlando Barsottini: José Luiz, ILOCA-l võib olla erinev põhjus. Millised on idiopaatilise hilise algusega väikeaju ataksia kõige levinumad etioloogiad?.

Dr. José Luiz Pedroso: Arvestades viimase kuue või seitsme aasta tulemusi, on meil nüüd kaks peamist idiopaatilise hilise algusega väikeaju ataksiat, mida on geneetilise etioloogia kaudu paremini uuritud. Ja meil on nüüd kaks peamist geeni, mis võivad põhjustada hilise algusega väikeaju ataksiat, need on RFC1 ja FGF 14.

Professor Orlando Barsottini: Olgu. Kuidas saab neurokuvamine aidata hilise algusega [00:05:00] väikeaju ataksiaga patsientide diagnostilisel uurimisel?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah. Tavaliselt on neurokuvamine kohustuslik väikeaju ataksiaga patsientide uurimiseks, sest peame välistama väikeaju struktuuriprobleemid, nagu kasvajad, väärarengud ja muud. Esiteks tuleb välistada muud seisundid, näiteks struktuuriprobleemid. Ja teiseks peame mõistma, et tavaliselt esineb patsientidel väikeaju atroofiat.

Näiteks ILOCA-ga patsiendil, kellel puudub väikeaju atroofia, peame uurima näiteks Friedreichi ataksiat. Ja muidugi on olemas mõned spetsiifilised ahelad. Näiteks ARSACS-iga patsientidel võivad esineda signaalahelad ponsis ja muud kõrvalekalded. Näiteks [00:06:00] patsiendid, kellel on fragiilne X-permutatsioon.

Ja treemor ning ataksia võivad avalduda spetsiifilise kõrvalekaldena koos hüperintensiivse signaaliga, mis asub väikeaju hambulises tuumas. Seega kasutame aju kuvamist tavaliselt pigem muude põhjuste välistamiseks kui selle asemel, et kinnitada, et patsiendil võib esineda mingisugune idiopaatiline hilise algusega väikeaju ataksia.

Professor Orlando Barsottini: Olgu, ma saan aru. Kui kahtlustate geneetilist põhjust, siis milliseid geneetilisi teste peaksime nendele patsientidele määrama? Näiteks spetsiifilise testi RFC1 või FGF 14 või kogu eksoomi või genoomi jaoks. Mida te sel juhul soovitate?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah. Ma arvan, et see on selle intervjuu kõige olulisem [00:07:00] küsimus, sest me teame, et kõige levinumad ILOCA-ga seotud geenid on RFC1 ja FGF 14 ning me peame meeles pidama, et need geenid on seotud laienemisega ja eriti RFC1, see on intronilise laienemisega ja on retsessiivne haigus.

Seega RFC1 puhul küsime tavaliselt pika ulatusega PCR-i. Sellest piisab diagnostiliste testide tegemiseks nii RFC1 kui ka FGF 14 puhul. See on dominantne seisund. Seda nimetatakse ka SCA 27 B-ks. Nende kahe seisundi vahel on siin teatud erinevused. Näiteks RFC1 avaldub tavaliselt sensorse neuropaatiana, mis on seotud [00:08:00] vestibulaarsete okulaarsete reflekside ahelatega koos vestibulaarse hüpofunktsiooni või hüporefleksiaga, ja FGF 14-l on tavaliselt vähem raske fenotüüp ja hilisem algus. Tavaliselt algab meie RFC1 50-aastaselt, samas kui FGF 14 umbes 69–60-aastaselt. FGF 14 vajab hilisemat tserebellaarset ataksiat ja nõrgemat tserebellaarset ataksiat. See ei ole levinud, kuid FGF 14-ga patsientidel on võimalik neuropaatia ja vestibulaarne refleks.

Ja FGF 14 diagnoosimise vihjeks on sümptomite kõikumine ning mõnikord võime täheldada allavajuvat nüstagmust ja kaks RfC1 puhul peame meeles pidama, et köha [00:09:00] on RFC1 mutatsioonidega patsientidel äärmiselt levinud. Ja on oluline meeles pidada, et eksoomi sekveneerimine ei hinda intronite ekspansioone.

Oluline on mainida, et RFC1 ja FGF14 patsientide puhul on kogu eksoomi sekveneerimine tavaliselt negatiivne. Nende laienemiste spetsiifiliste testide jaoks peame tegema spetsiifilise PCR-i ja uuringu. Pidage meeles, et meil on kahte tüüpi genoomi sekveneerimist. Meil ​​on lühiajaline genoomi sekveneerimine ja pikaajaline genoomi sekveneerimine.

Nende tavaliselt suurte laienduste tuvastamiseks peame teostama pika lugemisega genoomi sekveneerimise. Selle tehnika abil saame tuvastada need [00:10:00] laiendused.

Professor Orlando Barsottini: See on minu arvates oluline küsimus, sest paljudel hilise algusega ataksiaga patsientidel võib esineda mitme süsteemi atroofia, eriti tserebraalne vorm. Kas te saaksite selgitada, kuidas eristada mitme süsteemi atroofiat ja idiopaatilist hilise algusega väikeaju ataksiat?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah. Hea küsimus, sest mitme süsteemi atroofia, eriti väikeaju vorm, on ILOCA oluline diferentsiaaldiagnoos. Millised on peamised erinevused? Esiteks, MSA-ga patsientidel on progresseerumine tavaliselt kiirem. Ja kuigi ILOCA-ga patsientidel, eriti seoses nende kahe geeniga, RFC1 ja FGF [00:11:00] 14, progresseerumine on tavaliselt aeglane.

Seega on see oluline vihje. Teine punkt on aju kuvamine. Tavaliselt näeme aju kuvamisel MSA-s kuuma ristikujulise kukli märki ja teisi liikumishäireid, nagu treemor ja parkinsonismi ning muid tunnuseid, aga peamiselt autonoomse närvisüsteemi häireid. Autonoomse närvisüsteemi häire korral peame mõtlema MSA-le.

Teine vihje on uni, sest REM-une käitumishäire on alfa-sünukleinopaatia, näiteks MSA korral väga levinud, kuid ILOCA korral see levinud pole.

Professor Orlando Barsottini: Te juba mainisite RFC1 ja FGF 14 geene. Aga minu arvates on teine ​​oluline küsimus, kas meil on mingit ravi [00:12:00] nende patsientide või idiopaatilise hilise algusega tserebellaarse ataksia teatud vormi jaoks?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah, see on oluline raviga seotud punkt, sest peame arvestama, et päriliku väikeaju ataksiaga patsientidel on spetsiifilise ravi osas piirangud. Kuid spetsiaalselt FGF 14 puhul saame kasutada 4-aminopüridiini ja patsientidel võib esineda kõnnaku paranemist ja sümptomite vähenemist.

Seega pöörake sellele võimalikule diagnoosile tähelepanu, sest 4-aminopüridiin võib aidata patsientidel kõnnakut parandada. Seega on see oluline vihje.

Professor Orlando Barsottini: Ja ma tean, et teil on selle [00:13:00] teema kohta kindel arvamus. Teie arvates olete ataksia spetsialist. Miks me peame dekonstrueerima terminit idiopaatiline hilise algusega ataksia?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah, suurepärane küsimus. Soovin sellele küsimusele vastata, sest mul on selle ILOCA definitsiooni kohta kriitilisi küsimusi. Ma arvan, et peaksime ILOCA kasutamise lõpetama, sest paljud juhtumid ei ole enam idiopaatilised. Need vajavad uurimist, geneetilist uurimist. Nii paljud neist patsientidest, keda me täna RFC1 ja FGF 14-ga näeme, olid varem ILOCA diagnoosiga patsiendid.

Seega pärast geneetilist arengut uute geenidega, mis seda kirjeldavad, arvan, et peaksime muutma [00:14:00] oma vaadet hilise algusega väikeaju ataksiaga patsientidele. Arvestades, et meil on nende patsientidega seotud palju geene, arvan, et see pole enam idiopaatiline. Seetõttu eelistan ma ILOCA puhul tavaliselt terminit "dekonstrueeri", sest nüüd on meil spetsiifiline haigus, mitte ainult RFC1 ja FGF 14, meil võivad olla Friedreichi ataksiaga patsiendid, kellel on hilise algusega fragile-X premutatsioon koos treemori ja ataksiaga.

Mõned SCA vormid, mõned punktmutatsioonid, SCA-d võivad avalduda väga hilja, näiteks SCA 45. Seega on ka teisi geneetilisi vorme. Mõned ARSACS geeni vormid avalduvad hilja, patsientidel algavad sümptomid pärast neljakümnendat eluaastat. Seepärast ütlen ma tavaliselt [00:15:00], et peaksime termini ILOCA lahti mõtestama.

Professor Orlando Barsottini: Nüüd ILOCA-ga patsientidest, kellel on negatiivne geneetiline uuring. Kas saaksite meile rääkida oma kliinilisest lähenemisviisist ja sellest, kuidas uurida idiopaatilise hilise algusega tserebellaarse ataksiaga patsienti?

Dr. José Luiz Pedroso: Suurepärane. See on praktiline küsimus ja kui ma näen patsienti, kellel on hilise algusega tserebellaarne ataksia, eriti pärast neljakümnendat eluaastat. Et ma vältisin terminit ILOCA hilise algusega tserebellaarne ataksia. Esmalt peaksime tegema sügava fenotüüpimise. Seega, kui teil on sensoorne neuropaatia, vestibulaarne arefleksia, on teil lubatud teha spetsiifiline test [00:16:00] RFC1 suhtes.

Seega sõltub see fenomenoloogiast ja kliinilistest tunnustest. Kui teil on patsient, kellel on hilisem algus, näiteks 60-aastaselt, peame jälgima, kas sellel patsiendil esineb sümptomite kõikumist, mis võib kofeiini või tubaka puhul süveneda, ning kas neil võivad süveneda sümptomid ja halveneda kõnnak.

Samuti võib neil patsientidel esineda fenomenoloogia, mida me nimetame allavajunud nüstagmuseks. Seega on need mõned fenomenoloogilised tähelepanekud, mis võivad aidata uurida neid kahte seisundit, vastavalt RFC1 ja FGF 14. Kuid loomulikult on meil ka teine ​​põhjus. Kui meie uuring on negatiivne, on tänapäeval võimalik teha pika lugemisega genoomi sekveneerimist.

Kui [00:17:00] teil pole genoomi sekveneerimist saadaval, saate teha eksoomi sekveneerimise, kuna mõned punktmutatsioonid võivad põhjustada hilise algusega väikeaju ataksiat. Seega peame kõigepealt uurima kahte peamist ekspansioonidega seotud geeni, näiteks RFC1 ja FGF 14. Kui te selle uuringu käigus midagi ei leia, on teil lubatud teha eksosoomi sekveneerimine või ehk veel parem, pika lugemisega genoomi sekveneerimine, kui see on saadaval. Seega on need minu kaalutlused uurimiseks. Ja pidage meeles, et meil on endiselt hilise algusega Friedreichi aksia. VLOCA väga hilise algusega ataksia algab tavaliselt pärast neljakümnendat eluaastat, seega on selle põhjustatud ekspansioonist, peate võib-olla [00:18:00] tegema Friedreichi ataksia geneetilise testimise, et välistada ka see seisund, VLOCA.

Seega on palju põhjuseid, aga tavaliselt alustame fenomenoloogiast ja nendest kahest geenist, RFC1-st, mida kirjeldati seitse aastat tagasi, ja FGF 14-st, mida kirjeldati neli aastat tagasi.

Professor Orlando Barsottini: Meie intervjuu on lõpule jõudmas. Mis on meie kuulajatele meeldetuletus?

Dr. José Luiz Pedroso: Jah. Ma arvan, et peamine mõte on esiteks see, et pärast 40. eluaastat puutute sageli kokku patsientidega, kellel esineb hilise algusega väikeaju ataksia ilma perekondliku anamneesita. Ja pidage meeles, et kõigepealt peaksime välistama omandatud ataksia vormid. Seega on see [00:19:00] esimene samm. Ärge unustage mõningaid hilise algusega väikeaju ataksia sündroomseid vorme, näiteks fragiilse-x ataksiat.

Seoses FMR1 geeni premutatsiooniga peaksime välistama ka Friedreichi ataksia ja ARSACS geeni ning meeles pidama teist seisundit, mis võib avalduda hilise algusega, nimelt SPG7, seitsmenda tüübi spastilist parapleegiat. Klassikaline ILOCA on seotud patsientidega, kellel on nõrk väikeaju ataksia, mis tavaliselt avaldub aeglaselt ja progresseeruva ataksiaga, mis algab pärast 40. või 50. eluaastat.

Ja pidage meeles peamiselt kahte hiljuti kirjeldatud geeni: RFC1 ja FGF 14. Ärge unustage uurida neid patsiente nende [00:20:00] spetsiifiliste testidega. Ja muidugi võib eksoomi järjestus aidata, kuid selle fenotüübi korral on punktmutatsioone raske leida. Kuid pika loetud genoomi abil saab avastada uusi geene ja paremini uurida kõiki idiopaatilise hilise algusega väikeaju ataksiaga patsiendi geneetilisi tunnuseid.

Professor Orlando Barsottini: Tänan sind, Jose Luiz, nende teadmiste jagamise eest ja tänan meie kuulajaid meiega liitumise eest. Loodame, et see episood aitab sul läheneda hilise väikeajuhaavandiga patsientidele suurema enesekindlusega. Aitäh. [00:21:00]