Ataksia seeria: sporaadiliste ataksiate äratundmine

Dr. Divyani Garg: Tere, Orlando. Tänan teid kutsumast. Mul on tõeliselt hea meel siin olla ja arutada nii kliiniliselt olulist teemat.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, minu esimene küsimus. Kuidas te kliiniliselt eristate [00:01:00] sporaadilist ja geneetilist ataksiast voodi ääres? Ja rääkige mulle diagnostilistest lõksudest, mida te sporaadilise ataksia hindamisel tavaliselt näete.

Dr. Divyani Garg: See on suurepärane alguspunkt. Patsiendi juures keskendun kolmele sambale: haiguse alguse vanus, sümptomite progresseerumise ajaline profiil ja perekonna anamnees. Seega kipuvad geneetilised ataksiad tavaliselt salakavalalt algama. Need kipuvad aeglaselt progresseeruma ja mõnikord leiame täiendavaid neuroloogilisi tunnuseid, nagu näiteks neuropaatia, püramiidsümptomid, liikumishäired, nägemishäired. Samuti on oluline meeles pidada, et perekonna anamneesi puudumine ei välista geneetilist põhjust, mis võib tuleneda erinevatest teguritest, näiteks mittetäielik penetrance, ebatäpne diagnoos pereliikmel, peened sümptomid perekonnas või isegi väike perekonna suurus või de novo mutatsioonid.

Seega on sporaadiliste ataksiate vihjeteks see, et neil on tavaliselt äge kuni subakuutne algus või [00:02:00] neil võib olla väga kiiresti progresseeruv kulg ning mõnikord leiame anamneesis süsteemseid sümptomeid või kokkupuudet ravimite või toksiinidega, mis võivad olla head vihjed. Ja mõned levinud lõksud hõlmavad eeldust, et krooniline tähendab alati degeneratiivset ataksiat.

See ei vasta tõele, sest me teame, et paljude selliste juhuslike ataksiate puhul võib pikem anamnees siiski olla osa kliinilisest spektrist. Teine lõks on sensoorse ataksia tähelepanuta jätmine ja eeldamine, et kogu ataksia on tegelikult väikeaju ataksia, sest sensoorsetel ataksiatel on erinev etioloogia. Teine lõks oleks patsiendi võimalike ravimite tähelepanuta jätmine ja immuun- või ainevahetuspõhjuste ebapiisava skriinimise tegemata jätmine.

Seega on peamine põhimõte mitte kunagi nimetada degeneratiivseks või pärilikuks enne ravitavate põhjuste välistamist.

Professor Orlando Barsottini: Nagu te ütlesite, on meil palju rühmi, palju erinevaid sporaadiliste ataksiate rühmi, sealhulgas nakkuslikud, metaboolsed ja autoimmuunsed. Kas saaksite [00:03:00] rääkida veidi lähemalt ravitavatest vormidest?

Dr. Divyani Garg: Jah, Orlando. Absoluutselt. Ja see ongi asja tuum, sest sporaadilist ataksiat tuleks alati käsitleda mõtteviisiga, et see võib olla ravitav, kui pole tõestatud vastupidist. Seega saab ravitavaid põhjuseid, nagu te mainisite, laias laastus liigitada immuunvahendatud põhjusteks. Nende hulgas on eriti olulised anti-GAD-iga seotud ataksia, gluteeniataksia, paraneoplastilised väikeaju degeneratsioonid ja nakkuslikud põhjused, mis on mõnes maailma osas jätkuvalt olulised.

Näiteks ataksia tekib HIV, süüfilise, Whipple'i tõve ja seejärel JC-viiruse korral, mis võib põhjustada progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat. See võib esineda nii immuunpuudulikkusega kui ka immuunkompetentsetel patsientidel. Ja siis lastel on oluline postinfektsioosne tserebelliit, mis võib järgneda mitmele viirusnakkusele ning seejärel ainevahetus- ja toitumispõhjustele.

Loomulikult peame alati kontrollima vitamiinipuudust ja teatud spetsiifilisi elektrolüütide häireid. [00:04:00] Toksiinid on olulised, eriti alkohol on jätkuvalt kõige levinum põhjus kogu maailmas. Kuid oluline on kaaluda ka teatud ravimeid, eriti krambivastaseid ravimeid ja keemiaravi aineid.

Ja viimasena, aga mitte vähem tähtsana, mainiksin ka struktuurseid põhjuseid, nagu kasvajad, insuldid, demüeliniseerivad haigused, nagu sclerosis multiplex jne, sest neid saab ravida kas kirurgiliselt või meditsiiniliselt. Seega, kui peaksin kokku võtma ravitavate sporaadiliste ataksiate lähenemisviisi, rõhutaksin kolme vihjet: loomulikult subakuutset või kiiresti progresseeruvat ajalist profiili, süsteemsete või ekstratserebraalsete tunnuste olemasolu ning kliinilise raskusastme ja pildiuuringute vahelise ebaproportsionaalsuse, millest saame rääkida veidi hiljem.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, millal peaksid arstid kahtlustama immuunvahendatud väikeaju ataksiat? Ja kas te saaksite mainida mõningaid kliinilisi või radioloogilisi vihjeid nende diagnooside kohta? Eriti immuunvahendatud väikeaju ataksiat. 

Dr. Divyani Garg: [00:05:00] Jah, see on oluline küsimus, sest immuunvahendatud väikeaju ataksia on tegelikult väga ajatundlik ja potentsiaalselt ravitav sporaadilise ataksia põhjus. Mida varem me nendesse seisunditesse sekkume, seda parem on neuroloogiline tulemus, sest kui väikeaju atroofia muutub ilmseks ja kinnistub, kipub pöörduvus märkimisväärselt vähenema.

Seega peaksid arstid kahtlustama immuunvahendatud etioloogiat eelkõige siis, kui haigus on subakuutne, mis tähendab, et kliinilised sümptomid progresseeruvad mõne nädala kuni mõne kuu jooksul. Näiteks võib patsient teatada, et ta kõndis näiteks kolm kuud tagasi normaalselt ja vajab nüüd tuge.

Seega peaks see koheselt tekitama muret võimaliku immuunvahendatud etioloogia suhtes. Teisteks vihjeteks võivad olla autoimmuunhaiguste esinemine isiklikus või perekondlikus anamneesis. Näiteks võib pereliikmel olla autoimmuunne kilpnäärmehaigus, 1. tüüpi diabeet, vitiligo, pernitsioosne aneemia, tsöliaakia jne.

Ja kui teil esineb ka muid neuroloogilisi tunnuseid, nagu krambid, [00:06:00] müokloonus, jäiga inimese sündroom, perifeerne neuropaatia, käitumuslikud muutused. Kõik need viitavad kliinilistele vihjetele immuunvahendatud väikeaju ataksia kahtlusele. Küsisite ka radioloogia kohta. Seega radioloogilisest seisukohast on oluline õppetund, et aju MRI võib varases staadiumis olla täiesti normaalne.

Seega ei välista tavaline MRI immuunvahendatud etioloogiaid.

Professor Orlando Barsottini: Olgu, suurepärane. Divyani, gluteenist tingitud ataksia on mõnikord vastuoluline teema. Millised tunnused viitavad gluteenist tingitud ataksiale ja millised on teie nägemuses gluteenist tingitud ataksia kõige olulisemad diagnostika- ja raviskeemi väljakutsed?

Dr. Divyani Garg: Jah, Orlando gluteenist tingitud ataksia on tõepoolest üks enim arutatud sporaadilise ataksia valdkondi, ja ma olen teiega nõus. Seega on see põhimõtteliselt immuunvahendatud väikeaju seisund, mille käivitab gluteeni [00:07:00] tundlikkus ja mis võib sageli esineda sõltumatult seedetrakti sümptomitest. Tegelikult ei pruugi paljudel patsientidel olla tsöliaakia klassikalisi tunnuseid.

Kliiniliselt võib gluteeniataksiat kahtlustada inimesel, kellel esineb sporaadiline, progresseeruv väikeajuhaigus, mille puhul esineb valdavalt keskjoone ataksia. Seega esineb valdavalt kõnni ja tüve ataksia, mis on suhteliselt puhas väikeaju sündroom, või mõnikord võib esineda samaaegselt perifeerne neuropaatia või müokloonus.

MRI võib näidata vermia domineerivat atroofiat, aga nagu ma varem ütlesin, võivad esialgsed pildid olla normaalsed. Seega on siin hea vihje vaadata vermise MRI spektroskoopiat, mis võib näidata NAA/kreatiini suhte langust. Ja nagu te mainisite, on gluteeniataksia puhul tegelikult märkimisväärsed väljakutsed.

Antikehade testimine on ebatäiuslik. Me tugineme tervele hulgale antikehadele ja on palju vaidlusi selle üle, millised antikehad on neuroloogiliselt ja millised seedetraktiga seotud kõige olulisemad. Siis on patsiendid, kellel ei pruugi olla nullnegatiivset testi, kuid kes on kliiniliselt gluteeni suhtes väga murettekitavad [00:08:00]. Seega võib see tekitada probleeme selle osas, kas alustada ranget gluteenivaba dieeti või mitte, ning gluteeniataksia jaoks puuduvad universaalselt standardiseeritud diagnostilised kriteeriumid, mis tekitab iseenesest probleemi.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, mul on ataksia uurimisel veel üks tundlik punkt. Milline patofüsioloogiline mehhanism selgitab väikeaju degeneratsiooni toitumispuudulikkusega seotud ataksia korral ja milliseid puudulikkusi kliinilises praktikas kõige sagedamini tähelepanuta jäetakse? 

Dr. Divyani Garg: See on põnev ja väga oluline valdkond. Nagu te teate, on väikeaju, eriti Purkinje rakud, metaboolselt väga aktiivsed ja eriti haavatavad metaboolse stressi suhtes. Seega on neil neuronitel ulatuslikud dendriitühendused, kui neil on väga kõrge aktiivsus, mis muudab nad eriti tundlikuks mitokondriaalse düsfunktsiooni, oksüdatiivse stressi või mis tahes muu energiadefitsiidi suhtes.

Seega [00:09:00] kipuvad toitumisalased puudujäägid neid radasid otseselt või kaudselt segama. Mõned levinumad toitumisalased puudujäägid on põhjustatud tümiini puudusest, mis võib esineda kroonilise alkoholi tarvitamise korral, kuid see on üsna hästi teada. Kuid mõned vähem levinud või tähelepanuta jäetud puudused võivad olla B12-vitamiini, vase ja E-vitamiini puudus, mis kõik kipuvad põhjustama pigem sensoorset ataksiat kui väikeaju ataksiat. Ja teine ​​​​oluline puudus, millele peaksime eriti mõtlema kroonilise oksendamise või prootonpumba inhibiitorite kasutamise või seedetrakti operatsiooni korral, on magneesiumipuudus. See on väikeaju ataksia väga oluline põhjus, kus patsientidel võib esineda raske ataksia klassikalise allapoole suunatud nüstagmusega. Ja MRI võib näidata iivelduse tüüpilist kaasatust või väikeaju vasogeenset turset. Magneesiumipuudus on väga oluline ära tunda, sest kiire lisamine võib viia dramaatilise paranemiseni.

Professor Orlando Barsottini: Divyani, teine ​​oluline punkt [00:10:00] sporaadilise ataksia puhul on üsna keeruline. Milliseid toksiinidest või ravimitest põhjustatud ataksiat kliinilises toimes tavaliselt ei arvestata. Usun, et see on üsna oluline punkt.

Dr. Divyani Garg: Olen teiega täiesti nõus, sest ravimitest ja toksiinidest tingitud ataksia on ilmselt sagedasem, kui me arvame, ja need on väga sageli pöörduvad, kui need varakult diagnoositakse. Seega on muidugi kroonilist alkoholi tarvitamist raske eirata, kuid mõnikord võivad patsiendid tarbimist minimeerida. Seega on oluline olla ettevaatlik ja võtta anamneesis hinnanguvabalt.

Oluline on seda ära tunda, sest see võib viia püsiva väikeajukahjustuseni, alkohoolse väikeaju degeneratsioonini. Aga ravimite osas on mõned olulised ravimid, millest ma rääkida tahan, krambivastased ravimid. Seega teame, et vanema põlvkonna krambivastased ravimid, nagu feno- ja barbituraadid, bensodiasepiinid ja kõik need, võivad põhjustada väikeaju atroofiat.

Ja neid kasutatakse jätkuvalt paljudes [00:11:00] maailma piirkondades. Seega võib krooniline kokkupuude nendega põhjustada püsiva väikeaju atroofia. Kuid isegi uuemate krambivastaste ravimite, näiteks gabapentiini, pregabaliini ja lamotrigiini hulgas on teadaolevalt paljusid, mis võivad kõrvaltoimetena põhjustada ataksiat ja värinaid.

Teine ravimirühm, mida me ei tohiks vahele jätta, on antibiootikumid, eriti metronidasool, kuna seda kasutatakse sageli seedetrakti infektsioonide korral ja suur kumulatiivne annus võib vallandada subakuutseid väikeaju sündroome. Ja siis on meil mõnikord selgeid kokkupuuteid selliste ravimitega nagu liitium, keemiaravi ained nagu tsütarabiin ja üha enam immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorid, mida kasutatakse vähiravis.

Ja teatud ametites võib inimene kokku puutuda raskmetallidega, näiteks elavhõbeda või pliiga. Need võivad olla mõned tähelepanuta jäetud põhjused, kuid kokkupuute vähendamisega on need kindlasti pöörduvad.

Professor Orlando Barsottini: Ja Divyani, kuidas sensoorse neuropaatiaga [00:12:00] seotud ataksia muudab diagnostilist lähenemist võrreldes näiteks puhaste väikeaju sündroomidega?

Dr. Divyani Garg: See on kliiniliselt väga oluline küsimus, kuna sügav propriotseptiivne kaotus võib jäljendada väikeaju ataksiat. Kuid vihjeteks sellele oleksid ataksia süvenemine pimeduses, pseudoatetoosi esinemine ja mis oluline, silmaliigutuste säilimine kõne ajal, kuna need kaks külgmist osa vahendatakse otse väikeaju kaudu.

Seega me ei eelda, et need on propriotseptiivse raja düsfunktsiooni puhul ebanormaalsed. Närvijuhtivuse uuringud on hädavajalikud ja sensoorse neuropaatia põhjuste loetelu tõttu on oluline eristada selgeid kliiniliselt sensoorseid ja väikeaju ataksiat. Seega on tavalised põhjused vedelike paraneoplastilistes sündroomides, Jordani sündroomis, keemiaravimites, B12-vitamiini puudulikkuses ja üha enam tunnustatud immuunvahendatud neuropaatiates, nagu neuropaatiad ja paraneuropaatiad.

Seega sensoorse ataksia äratundmine nihutab diagnostilist tööd tegelikult [00:13:00] perifeersete ja süsteemsete põhjuste suunas.

Professor Orlando Barsottini: Ja milliseid süsteemseid autoimmuunseid või endokriinseid häireid tuleks rutiinselt tuua sporaadilise ataksia selgitamiseks?

Dr. Divyani Garg: Seega sõltub see tõesti kliinilisest kontekstist, aga ma kontrolliksin rutiinselt kilpnäärme talitlushäireid, kilpnäärmevastaseid antikehi, tsöliaakia seroloogiat, GAD-vastaseid antikehi ning seejärel autoimmuunseid markereid, paraneoplastilisi markereid, HIV seroloogiat ja B12-vitamiini defitsiiti. Seega on need suhteliselt odavad testid, millel on valitud patsientidel kõrge diagnostiline saagis.

Seega oleks see väga lihtne sporaadilise ataksia skriining.

Professor Orlando Barsottini: Olgu. Ja mis puutub ravisse, siis millised kliinilised või biomarkeri tunnused ennustavad immunoteraapia vastust autoimmuunse väikeaju ataksia korral, Divyani? 

Dr. Divyani Garg: See on väga oluline küsimus, Orlando, sest ma tahan lihtsalt mainida, et aeg on väikeaju. Seega [00:14:00] kui me alustame ravi varakult, on potentsiaal päästa väikeaju reserv ja parandada neuroloogilisi defitsiite. Nagu sa küsisid, ennustavad immunoteraapiale reageerimist lühem sümptomite kestus, subakuutne normaalne MRI-levi, mitte väikeaju atroofiat näitav MRI, pinnaantikehade olemasolu võrreldes rakusiseste onkoneuronaalsete antikehadega ja muidugi ravi varajane alustamine.

Professor Orlando Barsottini: Olgu. Divyani, see on minu viimane küsimus, ilmselt kõige olulisem küsimus. Milline on sporaadilise ataksia diagnostiline algoritm? Et ravitavad ataksiajuhtumid ei oleks ebamäärased.

Dr. Divyani Garg: Ma arvan, et see on põhiküsimus. Seega on minu struktureeritud lähenemisviis kõigepealt kinnitada, kas tegemist on väikeaju ataksiaga, sensoorse ataksiaga või vestibulaarse ataksiaga. Selle selgitab muidugi hea anamnees ja kliiniline [00:15:00] läbivaatus. Määrata kindlaks sümptomite ajaline profiil ja progresseerumine, kas need on kiiresti progresseeruvad või subakuutsed.

Seejärel võtke sihipärane ravimite ja toksiinidega kokkupuute anamnees. Ärge unustage seda, sest see jääb mõnikord tähelepanuta. Tehke korralik aju magnetresonantstomograafia. Samuti peate proovima näha, kas radioloogiline kaasatus on proportsionaalne kliinilise kaasatuse astmega, sest kui leiate palju kliinilist düsfunktsiooni, kuid mitte nii palju radioloogilisi leide, on see hea vihje immuunvahendatud ataksiate kohta.

Nagu varem mainitud, tuleks tellida mõned põhilised laboratoorsed uuringud. Rutiini testid, kilpnäärme talitlus, vitamiinide tase. Seejärel tuleks teha sihipäraseid autoimmuunseid paraneoplastilisi või infektsioosseid uuringuid, olenevalt kliinilisest kontekstist. Geneetilisi uuringuid tuleks kaaluda alles pärast nende ravitavate põhjuste välistamist. Seega on juhtpõhimõte lihtne: enne patsiendi degeneratiivse häirega diagnoosimist välistada pöörduvad põhjused.

Professor Orlando Barsottini: Olgu. Tänan sind, Divyani, nende teadmiste jagamise eest ja tänan meie kuulajaid meiega liitumise eest. Me [00:16:00] loodame, et see episood aitab sul sporaadilistele ataksiatele suurema enesekindluse ja täpsusega läheneda. Aitäh.

Dr. Divyani Garg: Tänan sind, Orlando.