Haiguse modifitseerimine ja Parkinsoni tõbi: kliinilise uuringu ülesehitus ja populatsiooni valik • 2025. aasta MDS-i kongress

Professor Tanya Simuni: Aloha. Tänan kutse eest.

Dr. Mitra Afshari: See on minu jaoks eriline hetk, sest olen Northwesterni neuroloogia residentuuri programmi vilistlane ja te juhtisite [00:01:00] residentuuri programmi ajal, mil mina seal olin, seega olen teid väga pikka aega imetlenud.

Professor Tanya Simuni: Väga uhke selle üle, kus sa oled.

Dr. Mitra Afshari: Tänan sind, Tanya, seega tahaksime seda võimalust kasutada, et sinust kuulda ja kuulda sinu aastatepikkust tarkust Parkinsoni tõve modifitseerimise kohta.

Meil on umbes 30 aastat kogemust Parkinsoni tõve haigust modifitseerivate ravimite uuringutega, mis on täiesti uskumatu. Meil ​​on väga vedanud. Kahjuks pole meil aga palju edu olnud.

Ja tundub, et meil pole edu olnud kahel suurel põhjusel. Esiteks, võib-olla sekkume haigusesse veidi liiga hilja. Ja teiseks, võib-olla on meie Parkinsoni tõvega patsiendid tegelikult palju mitmekesisemad, kui me arvame, ja ravimeetodid peaksid olema veidi sihipärasemad ja personaalsemad.

Esimese probleemi osas oleme nüüd kõik kuulnud uuest bioloogilisest staadiumitestimise raamistikust, mille väljatöötamisel olete [00:02:00] viimased paar aastat osalenud, et seda esimest probleemi lahendada.

Meile meeldiks kuulda teie arvamust selle kohta ja veidi lähemalt teie enda sõnadega uue staadiumisüsteemi kohta ning selle kohta, kuidas seda järgmise kümnendi jooksul uutesse uuringutesse lisatakse, kas on käsil uuringuid, mis selle lisamisega juba tegelevad, või kas me oleme selleks veel pisut liiga noored. Ja ka seda, millised on teie arvates peamised väljakutsed, mis võivad tekkida.

Professor Tanya Simuni: Mitra, oled meie esimeste edukate haigust modifitseerivate uuringutega tabanud kaks suurt väljakutset. Seda öeldes oleme teel palju õppinud, seega analüüsime seda lähemalt.

Alustame sellest, kas sekkume liiga hilja? Varem oli enamik haigust modifitseerivaid uuringuid suunatud populatsioonile, keda defineeriti kui [00:03:00] „äsja diagnoositud“, enne kui nad alustasid sümptomaatilist ravi.

Ja äsja diagnoosimise põhjuseks on võimalikult varane aeg, et saaksime need inimesed tuvastada.

Ilma ravita: see on väga lihtne seletus. Õnneks on meil väga edukas ja efektiivne sümptomaatiline ravi. Aga kui see on juba alanud, on peaaegu võimatu analüüsida teie eksperimentaalse haigust modifitseeriva sekkumise mõju sümptomaatilisest ravist eraldi ja sellest sõltumatult, arvestades efektiivsuse astet ja meie kasutatavaid tulemusnäitajaid.

Kuidas me saame sellele läheneda? On olemas populatsioon, mida praegu defineeritakse prodromaalse populatsioonina. See on kliinilise fenotüübiga populatsioon, kellel ajalooliselt pikaajalised [00:04:00] vaatlusandmed, mida toetab patoloogia, näitavad suuremat riski haigestuda kliinilisse haigusesse, mida praegu defineeritakse Parkinsoni tõvena.

Selles populatsioonis ei ole terapeutilisi, haigust modifitseerivaid uuringuid mitmel põhjusel läbi viidud. Üks põhjus on see, kuidas seda populatsiooni defineerida? See on väga lai. Teine põhjus on see, kuidas selles populatsioonis tuvastada inimesi, kellelt oodatakse terapeutilisteks uuringuteks sobiva aja jooksul edasiminekut. Me ei saa ravimiuuringuid 20 aastat läbi viia. Keegi ei osale ja keegi ei maksa. Ja kolmas, mis on väga oluline, on prodromaalse populatsiooni selle perioodi regulatiivsete õigusaktide puudumine.

Kuhu siis nüüd see äsja, aasta tagasi välja pakutud [00:05:00] bioloogiline definitsioon ja staadiumite raamistik sobib?

Meie kui suur sidusrühmade rühm, kuhu kuuluvad akadeemikud, tööstuse esindajad, sihtasutused ja eelkõige inimesed, kellel on elus kogemusi, oleme teinud ettepaneku, et ravimiuuringute edukuse suurendamiseks peame haiguse bioloogiliselt defineerima. Ja see tähendab, et oleme haiguse bioloogia kohta tohutult palju teada saanud.

Me teame, et aluseks olev proteinopaatia on sünukleiinide agregatsioon ja meil on lõpuks olemas sünukleiinide patoloogia biomarker, mida saame mõõta ja testida elavatel inimestel. Kõigi nende läbimurdeliste avastuste põhjal on haiguse bioloogiline definitsioon väga lihtne. Inimesel, kellel on sünukleiinide patoloogia mis tahes valideeritud testi põhjal [00:06:00], on bioloogiline haigus.

Lubage mul olla ettevaatlik, see on uurimisraamistik. Kõigil ei teki haiguse kliinilist fenotüüpi, aga minu analoogia on selline, et keegi, kellel on kõrgenenud kolesteroolitase, loodetavasti ei saa kunagi südameinfarkti, aga me peame teadma kõrgenenud kolesteroolitaset ja sekkuma sel hetkel, et neil südameinfarkti ei tekiks.

See ongi definitsioon. Teine sammas on kooskõlas patoloogiaga. Ja mõlemad on see, et enamikul inimestest on dopamiinergiline düsfunktsioon. Tegelikult on see parkinsonismi motoorse sündroomi eeltingimus, mis määrab tänapäeval Parkinsoni tõve kliinilise diagnoosi. Seega on need bioloogilised sambad ja ilmselgelt geneetiline alus.

Seega on definitsioon alguspunkt. See ei [00:07:00] tuvasta kitsast, väga valitud populatsiooni, keda uuringutesse kaasata. Selleks tuleb indiviidid astmeliselt liigitada. Meie ettepanek astmeliseks liigitamiseks, jällegi, see on uurimisraamistik – seda ei tohiks kliinikus kasutada – on see, et kell algab puhtalt bioloogiast, biomarkeritest. Populatsioon, ilma kliinilise fenotüübita. Ja seda populatsiooni saab identifitseerida ainult uurimiskeskkonnas, mis on esimene etapp. Teine etapp kliiniline fenotüüp, biomarkerid, kuid funktsionaalne häire puudub. Ja siis indiviidid, keda me praegu defineerime kui äsja diagnoositud, enamik neist on kolmandas staadiumis. Ja seda defineerivad bioloogia, kliiniline fenotüüp, kerge funktsionaalne häire ja seejärel staadiumite progresseerumine põhineb funktsionaalse kahjustuse suureneval [00:08:00].

See on väga pikk sissejuhatus teie esitatud küsimusele. Kuidas me saame varem liikuda? Selle raamistiku abil saame tuvastada need isikud, kellel on õige bioloogia enne Parkinsoni tõve klassikalist diagnoosi.

Teine etapp, kas ainult sünukleiini patoloogia biomarkeriga või nii sünukleiini patoloogia kui ka dopamiinergilise düsfunktsiooni biomarkeritega uuringutesse kaasamiseks.

Dr. Mitra Afshari: See oli uskumatu. Tänan teid selle hämmastava kokkuvõtte eest. On nii tore seda teie enda sõnadega kuulda. Me võime lugeda dokumente lõputult, aga teie enda kokkuvõte ja teie nägemus sellest kogu selle tarkuse ja kogemustega on tõeliselt uskumatu.

Niisiis, Tanya, teise probleemi, teist tüüpi küsimuse kohta: sa oled olnud osa PPMI-st ja ka suurest [00:09:00] Parkinsoni Fondi Parkinsoni tõve põlvkonna geneetilisest uuringust, kus on tohutu surve võimalikult paljude Parkinsoni tõvega patsientide geneetiliseks sekveneerimiseks eesmärgiga suurendada oma resolutsiooni Parkinsoni tõve bioloogias ja arendada sihipärasemaid ravimeetodeid.

Seega, kas teie arvates on geneetika võtmetähtsusega või ehk lihtsalt hea lähtepunkt sihipärasemate ravimeetodite väljatöötamisel uuemate haiguste modifitseerivate uuringute jaoks, mis kasutavad mõnda uut staadiumisüsteemi?

Professor Tanya Simuni: Geneetika on kindlasti sammas. See peegeldub ka selles, et geneetiliselt suunatud ravimeetodid on kliinikus olemas, eks? Ja selleks on mitu põhjust. See on seotud ravimeetodite arenguga. Vähi puhul on see just see, mida täiustatud ravimeetodid paljude teiste haiguste puhul [00:10:00] viivad meid lähemale täppismeditsiini kontseptsioonile.

Ja nagu te hästi teate, on GBA-d sihtivad ravimeetodid kliinikus olemas ja LRRK-d sihtivad ravimeetodid kliinikus olemas. Ilmselgelt on teaduslikult mõistlik ja loogiline testida LRRK-d sihtivaid terapeute LRRK-positiivsetel inimestel. Ja samamoodi ka GBA-d.

Üks oluline vastuseta küsimus on, kas neid ravimeetodeid saab rakendada ka inimestele, kellel neid monogeenseid variante ei ole. Paljud teaduslikud tõendid toetavad jaatavat vastust. Aga jällegi, siin tuleb mängu täppismeditsiin. Kuidas tuvastada inimesi, kellel on "LRRK" patobioloogia? Kuidas tuvastada inimesi, kellel on GBA-laadne patobioloogia?

[00:11:00] Tänase seisuga vastuseid pole. On mõned eesliinil olevad programmid, mis värbavad inimesi LRRK-d sihtiva ravi uuringusse. Aga jällegi, seda pole selles valdkonnas määratletud. Ja üks väga praktiline põhjus on see, et kui piirame LRRK-d sihtiva ravi LRRK-positiivsete inimestega, ravime 1-4% Parkinsoni tõvega inimestest.

Seega on veel tulemas, aga kindlasti liigub see valdkond just selles suunas.

Dr. Mitra Afshari: Suurepärane. Ja homme vaatate te ühel plenaaristungil üle paljud neist uuringutest, hiljutistest uuringutest, käimasolevatest uuringutest Parkinsoni tõve modifitseerimise valdkonnas. Ja ma tean, et teil on homme palju käsitleda, aga kas te saaksite meile anda lühikese kokkuvõtte erinevatest üldistest toimemehhanismidest, mida varasemates uuringutes on käsitletud? Me rääkisime geneetilistest.

Professor Tanya Simuni: Me käsitleme geneetilist valdkonda. Sünukleiinide sihtimisega ravimeetodid [00:12:00] on kindlasti haigust modifitseerivate sekkumiste esirinnas. Miks? Sest jällegi on sünukleiinide agregatsioon nurgakivi, haiguse kinnitav patoloogia. SNCA geneetiline variant, mis on täielikult penetratiivne, on seotud 100% riskiga Parkinsoni tõve kliinilise fenotüübi või kognitiivse fenotüübi tekkeks.

Seega kõik näitajad viivad selles suunas. Ja kuna teise faasi arenduses on olnud mitmeid uuringuid, kus testitakse sünukleiinide sihtimisega ravimeetodeid, siis esimesed uuringud puudutasid monoklonaalseid antikehi. Hiljutine uuring käsitleb suukaudset sünukleiini agregatsioonimolekuli. Ükski neist teise faasi uuringutest ei andnud positiivset tulemust. Mõned olid aga lõplikult negatiivsed. [00:13:00] Üks sünukleiini monoklonaalsete antikehade ravi, prasinezumab, mille on välja töötanud Roche, on avaldanud oma teise faasi uuringu tulemused. Nagu kõik teavad, on see avalikult kättesaadav. Nad ei ole oma esmast tulemusnäitajat tabanud, kuid tõlgendasid andmeid nii, et neil oli piisavalt efektiivsuse signaale eelnevalt määratletud teiseste tulemusnäitajate osas, mis viis otsuseni minna kolmanda faasi uuringusse, mida minu arvates peaks kogukond tõeliselt tunnustama.

Kas uuringu tulemus on positiivne või negatiivne, näitavad andmed, aga valdkond õpiks sellest tohutult palju.

Dr. Mitra Afshari: Ja nüüd, kui meil on uus bioloogiline raamistik, kas teie arvates peaksime potentsiaalselt uuesti läbi vaatama mõned ühendid, mida varem õigetel patsientidel testiti? 

Professor Tanya Simuni: See on küll laetud küsimus, eks? Sest sa [00:14:00] küsid, kas uuringud ebaõnnestusid vale ravimi testimise tõttu, vale populatsiooni testimise tõttu või vale tulemusnäitaja tõttu.

See võib olla kõik kolm. Ma usun, et iga uuring läbib pärast selle avaldamist ulatusliku post-hoc analüüsi, mis on täiesti õigustatud ja vajalik, eeldusel, et üksused, kes seda teevad, esitavad seda post-hoc uurimusliku hüpoteesi genereeriva analüüsina. Bioloogilise määratluse ja staadiumi määramise post-hoc analüüsi väljakutse seisneb selles, et seni on vähe uuringuid, mis nõuavad bioloogiliste proovide, täpsemalt tserebrospinaalvedeliku (CSF) kogumist, mis on vajalik bioloogiliseks iseloomustamiseks. Valdkond on muutumas. Ja me jõuame selleni minuti pärast, vastates teie esimesele küsimusele, kas on olemas uuringuid, mis kasutavad [00:15:00] bioloogilist raamistikku. Kuid on palju õppetunde, mida saab tänasest edasi kanda. Näiteks oleme avaldanud hiljuti lõpetatud uuringute staadiumi määramise andmed. Vaatluslik PPMI uuring, mis on käimas. Kaks väga olulist sekkumisuuringut, monoklonaalsed antikehad. Üks oli esimene Pasadena uuring prasinezumabiga ja teine ​​Biogeni uuring tsinpanemabiga.

Ja märkimisväärsed tulemused, kui staadiumisse seada populatsiooni alamhulk, kellel olid biomarkerid vajalikud. Umbes 75% neist on kolmanda staadiumi NSD-ga, nagu arvata võib, äsja diagnoositud populatsioon. Umbes 25% on varasemas staadiumis, seega võib see olla populatsioon, kuhu varajase sekkumise kontseptsiooniga sekkuda tahetakse. Umbes 10% on neljandas staadiumis. [00:16:00] Ja kui vaadata neljanda ja kolmanda staadiumi progresseerumist, siis nagu oodatud, kui eraldatuseks on funktsionaalne häire, progresseerub neljas staadium kiiremini. 

Miks on see kliiniliste uuringute jaoks oluline? Populatsiooni variandid on uuringute usaldusväärsete tulemuste suurim vaenlane.

Seega on need õppetunnid, mida saab tänastes uuringutes arvesse võtta. Populatsiooni bioloogiline iseloomustamine ei ole mõttekas sünukleiinidele suunatud ravimeetodite testimiseks inimestel, kellel sünukleiini pole. Eks? Populatsiooni homogeniseerimine, populatsiooni dispersiooni vähendamine usaldusväärse näidu saamiseks.

Ja teie varasemale küsimusele vastamiseks, kas on juba uuringuid, mis kasutavad värbamiseks staadiumisüsteemi? Jah. On küll. Kontseptsiooni tõestamise faasis. Sünukleiinide testimine, populatsiooni defineerimine sünukleiinidega ja loomulikult ainult sünukleiinipositiivsete isikute värbamine.

Me [00:17:00] käivitame platvormi katsetuse ennetamiseks bioloogiliselt defineeritud prodromaalse populatsiooni NSD 2B staadiumis, et testida potentsiaalset haigust modifitseerivat sekkumist. Oleme selle üle väga põnevil. Me nimetame seda väga selgelt õppefaasi 2A uuringuks. Selles populatsioonis ravimite testimiseks on vaja palju õppida. Kuid valdkond kindlasti liigub ja peab selles suunas liikuma.

Dr. Mitra Afshari: Kas näete digitaalseid tulemusmõõdikuid potentsiaalse tööriistana, mida meie tööriistakasti lisada? Seega, nüüd uue bioloogilise definitsiooniga vajame tõenäoliselt uusi tulemusmõõdikuid. Me elame maailmas, kus kõik on digitaalne. Kõik on tehnoloogiline. Ma ei hakka sõna tehisintellekt välja ütlema, aga kuidas te näete seda pildile sobituvat?

Professor Tanya Simuni: Digitaalseid [00:18:00] tulemusnäitajaid on juba mõnda aega uuritud. Mul on laual slaid tuhande erineva vidinaga ja küsimus, millist peaksin kasutama? Tegelikult on üsna masendav, et hoolimata digitaalsete mõõdikute plahvatuslikust kasvust tarbijate käes, kanname me kõik kella, meil kõigil on telefonid, seega siin see on. Miks me ei saa välja töötada mõõdikut, mis on parem kui arsti ja uurija silm progressiooni hindamiseks? Sest seda me kliinilisteks uuringuteks vajamegi, eks? Usaldusväärset mõõdikut, mis annaks tulemusi lühikese aja jooksul, eriti varajases faasis. Ja sellele on paar seletust.

Vaatamata miljonitele tööriistadele pole tehtud ühiseid pingutusi nende väljatöötamiseks regulatiivselt nõuetele vastaval viisil. Ja mida regulaatorid küsivad: tehniline valideerimine, kliiniline valideerimine, kliiniline tähenduslikkus. Mida muudab z-skoor 0.002 võrra, kui see on statistiliselt oluline, mida see tähendab indiviidi funktsiooni jaoks? See töö käib praegu. Mitmed üksused panustavad sellesse palju tööd. Michael J. Foxi fondil on suur portfell, mis neid jõupingutusi toetab. Kuid tänase seisuga pole meil kahjuks kokaraamatut ega tööriistakomplekti, mille abil saaks öelda, et kui te töötate välja teise faasi uuringut, siis see on teie digitaalne mõõdik, mis tulemusi näitab.

Meil on tööriistakomplekt, mis ütleb, et kui te arendate oma teise faasi uuringut, peaksite selle lisama vähemalt oma uurimusliku meetmena ja tõenäoliselt on see teie teisejärguline tulemusnäitaja.

Dr. Mitra Afshari: Oli nii tore sinuga täna [00:20:00] vestelda, Tanya. Me ei jõua sinu ettekannet ära oodata. Ja mul on väga hea meel öelda, et olin üks sinu endistest praktikantidest. Olen sinult palju õppinud. Seega tänan sind, et võtsid aega täna meiega liituda, ja Mahalo.

Professor Tanya Simuni: Mul on hea meel ja suur aitäh kutse eest. Aitäh.