Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine CSF1R-ga seotud häire korral

Selles episoodis arutame rahvusvahelises kohordis tehtud uuringu tulemusi, kus CSFR1 patsiente raviti vereloome tüvirakkude siirdamisega ja mis avaldati ajakirjas ... Liikumishäire Ajakiri. Selle uuringu tulemuste lahtimõtestamiseks liitus meiega dr Fanny Mochel Pariisis asuvast täiskasvanute leukodüstroofiate meditsiinigeneetika osakonnast Prantsusmaal [00:01:00]. Tere tulemast, dr Mochel.

Professor Fanny Mochel: Suur aitäh. Mul on väga hea meel täna teiega siin olla.

Dr. Hugo Morales Briceno: Tänan teid. Nüüd tahaksin küsida, kas te saaksite alustada CSFR1 leukodüstroofia taustateabega. Täpsemalt võimalike mustrimehhanismide kohta, mis viitavad sellele seisundile ja selle olulisusele mis tahes võimaliku ravi puhul.

Professor Fanny Mochel: Jah. Kuigi selle seisundi levimusuuringud on veel käimas, hindame, et CSF1R-iga seotud leukodüstroofia on täiskasvanutel tõenäoliselt teine ​​kõige levinum leukodüstroofia. Nagu te mainisite, on see dominantselt päritav. Geneetiline võib olla keeruline, kuna sellel on see, mida me nimetame mittetäielikuks penetratsiooniks.

Seega ei teki haigust kõigil patogeensete variantide kandjatel, kuid enamikul teadaolevatel mutatsioonidel on tegelikult kõrge penetrantsus. Samuti on mõnikord keerukust, kuna mõnel patsiendil võib olla kaks mutatsiooni. Ja seda [00:02:00] kirjeldati ka meie artiklis lapsepõlves algava haiguse puhul. Tavaliselt on aga tegemist täiskasvanueas algava haigusega.

Ja jällegi, mittetäieliku penetratsiooni tüsistusena, aga meie arvates on see teine ​​levinuim ja eripära, mis meil selle leukodüstroofia puhul on, võrreldes teiste leukodüstroofiatega, millega olime tuttavamad, näiteks adrenoleukodüstroofia või metakromaatiline leukodüstroofia või Krabbe tõbi. Nende hulgas, mille ravis meil on lähenemisviisid, on see, et CSF1R ekspresseerub peaaegu eranditult kaasasündinud immuunsüsteemis, seega mikrofaagides ja mikrogliias.

Seega on selle haiguse puhul tegemist primaarse immuunsüsteemi probleemiga. Me nimetame seda mikrogliopaatiaks. Seega oli vereloome tüvirakkude siirdamise loogika pärast geeni avastamist üsna ilmne, sest see on üks uusimaid selles valdkonnas, eriti kui arvestada selle levimust.

 Ja [00:03:00] idee seisneb selles, et asendades selle patogeense variatsiooniga mikrogliia tervete mikrogliiaga, kas suguluses olevatelt või mitteseotud doonoritelt, kuid ilma selle mutatsioonita, saame seda käimasolevat neuroinflammatoorset protsessi korrigeerida. Ja seega peatada haiguse progresseerumise.

Pean ütlema, et kui süveneda patofüsioloogiasse, siis on selle heterosügootse variandi puhul endiselt ebaselge, kas tegemist on funktsiooni kao või suurenemisega. Täpne mehhanism on valdkonnas endiselt vaieldav. Kuid kindlasti suudame teoreetiliselt mikrogliia puudujääke parandada, kui asendame need tervete mikrogliiatega ja seega ka haiguse progresseerumist.

Ja mikroglia mehhanism leukodüstroofia korral on teada ka teiste leukodüstroofiate puhul, nende puhul, mida ma varem mainisin, eriti adrenoleukodüstroofia puhul. Aga muidugi on meil ALD korral patogeensed variandid teistes rakutüüpides ja neuronites astrotsüütides, [00:04:00] oligonukleotiidides, mida me siirdamisega ei ravi. Aga siin on meil enam-vähem, võib-olla puhas mikrogliahaiguse esitus, mida me saaksime selle raviga potentsiaalselt täielikult ravida. Peamine probleem on see, millal me sekkume, sest need on varajased, väga varajased muutused ajus, mis võivad aastaid olla täiesti avastamata. Ja isegi inimestel, kellel see haigus kunagi ei teki, on ebanormaalne MRI-pilt.

Aga kui haigus avastatakse, on sümptomid tavaliselt juba üsna kaugelearenenud ja avaldub väga silmatorkav atroofia. Seega on päästmine muidugi palju keerulisem. Kuigi see on mikrogliopaatia puhas mudel ja seetõttu teoreetiliselt väga kättesaadav ravile, mis asendaks haigust tekitava mikrogliia.

Tavaliselt muudab väga kaugelearenenud atroofia diagnoosimise etapp päästmise keeruliseks. Seega arvan, et selle haiguse puhul on ajastuse küsimus väga oluline, kuid kõigepealt peame hindama, kas [00:05:00] siirdamine oli tõepoolest võrdlusraviks.

Dr. Hugo Morales Briceno: Jah, ja ma saan aru, et uuring hõlmas juhtumite kogumist erinevatest keskustest üle maailma, aga mind huvitab patsientide omadused ja millised olid peamised tulemusnäitajad, mida nende patsientide puhul tehti, ning prospektiivne hindamine.

Professor Fanny Mochel: Jah, nii see juhtuski, et me siirdasime ühe esimese patsiendi, kelle peal seda protseduuri testiti, ja me avaldasime selle uuringu 2019. aastal. See oli juba patsient, kellel oli väga spastiline, kaugelearenenud spastiline haigus, kuid mis oli täielikult stabiliseerunud ja kellel ei tekkinud kunagi kognitiivseid häireid.

Ja sellest aruandest selgus, et nagu te mainisite, olid väikesed seeriad kahest, kolmest ja suurimast seitsmest patsiendist, kuid algselt ühest keskusest erinevate [00:06:00] lähenemisviisidega, kuid siiski oli valdkonnas palju kahtlusi, sealhulgas patsientide ühenduste poolt. Eriti USA-s on probleeme Sister Hope'i fondiga ja protseduuri hüvitamisega.

Mõned riigid, mida ma tean, vähemalt Euroopas Itaalia ja Hollandi näitel. Eriti. Kuigi oli tõendeid siirdamise potentsiaalse päästmise kohta, oli endiselt palju lahtisi küsimusi ja jällegi ka ravi kättesaadavus, mis võib olla väga keeruline.

Kuna me nagu paljude haruldaste haiguste puhul töötame võrgustikes, oleme aastate jooksul oma kogemusi arutanud ja meile sai ilmseks, et peame proovima teha midagi mitmekeskuselist, lähenedes siirdamisele erinevalt.

Sest meie artiklis ei siirdatud näiteks kõigile luuüdi. Patsientidele siirdati ka kõiki hematopoeetiliste tüvirakkude allikaid, kellele manustati erinevat konditsioneerivat ravi. Seega püüame selles uuringus läheneda ka sellele.

Aga põhimõtteliselt me. Me [00:07:00] püüdsime lisaks teatatud juhtumile ja eriti hiljuti teatatud juhtumile koguda oma leukodüstroofia tugikeskuste võrgustikust teavet – milline oli meie praegune kogemus? Nii saimegi koostööd teha tugikeskustega Amsterdamis, Hollandis, Leipzigis, Saksamaal, Brasiilias, samuti Iirimaal ja alustasime ka Saksamaal.

Ja nii me põhimõtteliselt kogusime kollektiivset kogemust. Aga see on ilmselgelt retrospektiivne uuring, aga nagu me tavaliselt selles valdkonnas teeme, kogusime nii palju tulemusi kui võimalik. Seega on kliiniliselt olemas standardsed mõõdikud nagu ADSS, millel on vähemalt see eelis, et need on võrreldavad olenemata nende patsientide haigusest.

Aga meil oli ka, ilmselgelt, mingi kognitiivne hindamine ja eriti Prantsusmaal oli see väga standardiseeritud. Seega püüdsime seda veidi esile tõsta, sest aja jooksul muutus see kvantitatiivsemaks. Ja meil kõigil oli ka magnetresonantstomograafia. Me suutsime [00:08:00] andmeid koguda ja hinnata, sest oli aruanne ühtlustamise püüdluste kohta, isegi kui sellel on piirid, sest see ei mõõda tegelikult kahjustuste koormust, vaid haigusest mõjutatud piirkondi, aga see pole muidugi volumeetriline hindamine, vaid saatja skoori, mida me samuti kasutasime.

Haiguse progresseerumise markerina, radioloogiliselt ja ka enamik keskusi kogusid plasmaproove, seega saime mõõta neurofilamente plasmas. Me teame, et on teateid tserebrospinaalvedelikus (CSF), aga tegelikult on plasma muutuste suhtes väga tundlik, seega oli see piisavalt hea. Ja seega saime ka teada, et eriti teatud leukodüstroofiate, näiteks ALD, aga ka tserebrospinaalvedeliku või sellega seotud leukodüstroofia korral on see haiguse alguse suhtes väga tundlik.

Seega tekkis küsimus, kas see on ka ravi suhtes tundlik. Püüame läheneda sellele kliiniliste, radioloogiliste ja bioloogiliste tulemuste seisukohast. Kuid loomulikult retrospektiivse uuringu piirangutega ja arvestades andmestiku teatavat heterogeensust. Seega [00:09:00] püüamegi ühtlustada.

Kuid me püüame haarata põhimõtteliselt nende kolme hindamistüübi erinevaid aspekte.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ja hoolimata retrospektiivsest ülesehitusest, kuid pikisuunaliste andmetega, millised on uuringu peamised tulemused? Mida te nägite nende patsientide trajektooride osas kas vahetult pärast siirdamist või järelkontrolli ajal kuue või 12 kuu pärast? Milline on siis üldine trend?

Ja kui on mingeid konkreetseid signaale või huvitavaid signaale vastuse osas.

Professor Fanny Mochel: Jah. Esiteks arvan, et meie kohort oli suhteliselt esinduslik selle suhtes, mida haiguse kohta teatakse selle alguse eas – patsiendid olid umbes neljakümnendates eluaastates. Meil ​​oli oluline ja tegelikult esindatud olid psühhiaatriliste ja kognitiivsete sümptomitega patsiendid. Üle 80%, sest on teatatud, et tulemus võib olla erinev, kui patsientidel esinevad valdavalt mõõdukad sümptomid või kognitiivsed psühhiaatrilised sümptomid.

Seega oli meie juhtudel lai [00:10:00] spekter ka motoorseid sümptomeid, eriti ekstrapüramidaalseid, tegelikult 60%-l patsientidest, aga ka spastilisus ja mõned tserebraalsed nähud umbes kolmandikul patsientidest. Kuid kognitiivne ja psühhiaatriline valdkond olid mõjutatud, loomulikult mitte liiga palju, nii et siirdamist sai ikkagi teha, sest see on ilmselgelt patsiendi nõusoleku saamise küsimus.

Ja seega oli meie tähelepanek erinevat tüüpi siirdamisprotseduuride puhul see, et esimese kuue kuu jooksul, kuuest kuni kaheteistkümneni, nägime kindlasti haiguse progresseerumist. Mis, ma peaksin ütlema, pole üldiselt üllatav, kui teostatakse siirdamist leukodüstroofia korral. Meil ​​on haiguse progresseerumist täheldatud patsientidel, kellel on - ma räägin siin muidugi täiskasvanutest, kellel on adrenoleukodüstroofia või metakromaatiline leukodüstroofia - kui me teeme seda sümptomite ilmnemisel, mitte muidugi presümptomaatilises staadiumis. Seega polnud see nii üllatav. Aga see on kindlasti midagi, mida me saime mõõta nii meie kliiniliste tulemuste, eriti motoorse poole pealt, [00:11:00]. Siirdamise tüsistuste põhjal, sest see on ilmselgelt raske protseduur, aga ka magnetresonantstomograafia (MRI) abil, kus me nägime atroofia progresseerumist alates esimesest aastast, aga eriti esimese kuue kuu jooksul. Aga siis, nagu me tegelikult algselt oma esimese patsiendi puhul avaldasime, nägime enamiku patsientide täielikku stabiliseerumist. Tegelikult suure enamuse puhul. Ja meie üllatuseks, ja see on meie teada midagi, mida teiste leukodüstroofiate puhul nii palju ei teatata, ja võib-olla seetõttu, et see mõjutab peamiselt mikrogliiat, nägime me mõnede omaduste osas tegelikult hilisemat paranemist.

See oli väga rabav. Mis puutub haiguses omapärasesse asja, siis meil on piiratud hajususega kahjustused, mis aja jooksul tegelikult kadusid. Isegi kui meil oleks olnud kvantitatiivsem MRI, kus meil oleksid eriti 3D-skannerid, mis võimaldaksid paremini hinnata kahjustuste mahukoormust, võisime tegelikult näha [00:12:00] valgeaine kahjustuste vähenemist aja jooksul.

 Ja mis veelgi olulisem, me nägime ilmselgelt kaks, kolm aastat või isegi hiljem pärast siirdamist kognitiivsete funktsioonide mõningast paranemist kuni punktini, kus need olid tagasi algtasemel või isegi paremad. Ja see on tõesti rabav, eriti kui arvestada selle patsiendi atroofia taset.

MRI aspekti ja selle vahel, mida on veel oodata, eriti kognitiivses valdkonnas patsiendil, kellele siirdati varasemas staadiumis. Seega väga minimaalsete sümptomitega, näiteks peavalude juhusliku avastamise tõttu. Selle patsiendi puhul oli tegemist täieliku paranemisega.

See annab tõesti lootust, et kui suudame seda haigust väga varakult skriinida ja avastada, sest jällegi ei esine kõigil patsientidel sümptomeid mittetäieliku läbitungimise tõttu. Me võime tõesti loota isegi täielikule paranemisele. Seega annab see minu arvates palju lootust.

Ja ma arvan, et viimane oluline [00:13:00] sõnum meile oli see, et nägime pärast NFL-i esialgset suurenemist mõnedel patsientidel ka peaaegu normaalse taseme taastumist. Seega on veel üks oluline marker patofüsioloogias. Me asendame tõhusalt kahjustatud rakke.

Kuid oluline sõnum oli ka see, et me ei pruugi neid täielikult müeloablatiivseid ettevalmistavaid raviskeeme vajada ning et kaaluda võiks ka mõningaid nõrgestatud ja vähem toksilisi raviskeeme, mis võiksid avada siirdamise rohkematele patsientidele.

Dr. Hugo Morales Briceno: Fantastiline. Ja tulevaste kliiniliste uuringute kavandamise seisukohast on CSFR1 uuringud, nüüd, kus mainisite, et hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise alatüüpide osas on mõned võimalused, midagi olulist. Kas see on midagi olulist, et skriinida rohkem patsiente selle domineeriva CSFR1 mutatsiooni suhtes demüeliniseerivate haiguste korral?

Selle vaatega?

Professor Fanny Mochel: Jah. Seega on meie ees seisvad väljakutsed [00:14:00] kahjuks sellised, et see siirdamine pole kindlasti igal pool maailmas kättesaadav. Nagu ma mainisin, on isegi riikides, kus see võimalik on, mõnikord hüvitistega probleeme, aga me teame, et mõnes riigis pole see ilmselgelt isegi kättesaadav ja see on keeruline protseduur. Kaotasime oma kohordist kaks patsienti. Samuti tuleb arvestada suremuse määraga. Oluline on sobivate doonorite probleem. Ja mõne patsiendi jaoks on see probleem.

Ja isegi kui me suudame teostada ettevalmistavat raviskeemi, on siirdamise vanusel siiski piir. Pärast 60. eluaastat pole see ilmselt realistlik. Seega on kindlasti vaja teisi ravimeetodeid ja võib-olla muidugi vähem ja vähem toksilisusega. Ja õnneks oli meil hiljuti negatiivne tulemus uuringus, mis püüdis sihtida TREM-i kahte valku lootuses päästa mikrogliia funktsioone, aga loomulikult ka teisi lähenemisviise. Ja me õppisime igast uuringust, et [00:15:00] oli väga oluline ja loodame, et leidub ka teisi, kes püüavad sellele rakulisele düsfunktsioonile uut juurdepääsu saada.

Aga praegu, mis meil on siirdamise osas, siis ainult varajase avastamise abil saame mitte ainult seisundit stabiliseerida, vaid ka aidata patsiendil selles väga varajases staadiumis taastuda. Seega püüame nii palju kui võimalik propageerida – loomulikult teie ajakirjas palju, aga ka paljude kolleegide seas üle maailma –, et igasugust valgeaine anomaaliat, mis ei vasta McDonald'si kriteeriumidele, tuleks uurida millegi muu suhtes. Ja eriti jällegi seetõttu, et see on nii tüüpiline võrreldes teiste leukodüstroofiatega, mis on palju fastsikulaarsemad ja sümmeetrilise mustriga. Seega võib see olla eksitav, aga alati tuleb arvestada, et see võib olla haruldane ja ravitav haigus. Ja ma arvan, et ka patsientide ühing teeb selles valdkonnas hämmastavat tööd. Aga me peame [00:16:00] pingutusi jätkama. Ja ma arvan, et ka vaskulaarse entsefalopaatia valdkonnas töötavad inimesed, kuna magnetresonantstomograafial (MRI) on mõned järjepidevad mustrid, on nüüd tuttavad ka dementsuse ja liikumishäirete valdkonnas töötavate inimestega, sest nagu kuulsime, võivad ekstrapüramidaalsed tunnused olla mitte ainult silmapaistvad, vaid need võivad olla ka esimesed sümptomid, millega patsiendid pöörduvad. Seega peaks sõnum olema, et valgeaine kõrvalekalde ees peaksite alati endalt küsima. Inimesed kipuvad ütlema, et see võib olla lihtsalt põletik. Või äkki on see lihtsalt hüpertensioonist tingitud vaskulaarne probleem, aga maailmas on palju eksperte. Seega on MRI kohta teise arvamuse saamine tõesti võimalik.

 Ja edu saavutamise mõju patsiendile on tohutu. Mitte ainult patsiendile, vaid ka perekonnale.

Dr. Hugo Morales Briceno: See lõpetab tänase episoodi ja tahaksin veel kord tänada dr Mochelit väärtuslike teadmiste eest HSCT ja CSFR1 leukodüstroofia võimaliku rolli kohta. Jääge ootele meie järgmise episoodi jaoks, kus jätkame liikumishäirete uusimate [00:17:00] arengute uurimist. Seniks püsige uudishimulikud ja õppige edasi.

Professor Fanny Mochel: Suur aitäh.

Dr. Hugo Morales Briceno: Tänan teid, dr. Mochel. [00:18:00]