Kas levodopa mõjutab haigust? Pikaajaline LEAP-uuringu järelkontroll

[00:00:42] Dr. Rob de Bie: Suur aitäh sulle, Sara.

[00:00:44] Dr. Sara Schaefer: Seega, kas te saaksite kõigepealt lühidalt vaadata LEAP-i esialgset uuringut ja selle tulemusi?

[00:00:51] Dr. Rob de Bie: Seega viidi läbi esialgne LEAP-uuring, et uurida, kas levodopal on haigust modifitseeriv toime. Ja selleks, et eristada [00:01:00] otsest sümptomaatilist toimet haigust modifitseerivast toimest, kasutasime hilise algusega uuringu randomiseerimist. Selles uuringus jagati 445 varajase Parkinsoni tõvega patsienti, kes ei olnud veel mingeid ravimeid kasutanud, randomiseeritult kahte rühma.

Seega sai üks patsientide rühm levodopat annuses 100 mg kolm korda päevas 80 nädala jooksul. Teine rühm sai esmalt platseebot kolm korda päevas 80 nädala jooksul 40 nädala jooksul, millele järgnes levodopa annus 100 mg kolm korda päevas järgmise 3 nädala jooksul. Seega jälgiti mõlemat rühma 40 nädalat. Ja kui 80 nädala lõpuks oli kahe rühma sümptomite raskusastmes erinevus, siis see erinevus tulenes ravi erinevusest esimese 80 nädala jooksul, kuna üks rühm sai levodopat ja teine ​​platseebot.

Ja see efekt oleks püsinud kogu teise 40 nädala jooksul. LEAP-uuringu tulemus oli, et [00:02:00] 80 nädala lõpuks ei olnud Parkinsoni tõve sümptomite raskusastmes kahe rühma vahel erinevust. Ja see tulemus toetab hüpoteesi, et levodopal ei ole haigust modifitseerivat toimet.

[00:02:12] Dr. Sara Schaefer: Seega oli tegemist selle uuringu jätku-uuringuga, mille käigus jälgiti neid patsiente kokku viis aastat. Mis oli jätku-uuringu põhjendus?

[00:02:28] Dr. Rob de Bie: Seega mõõtsime haiguse raskusastet UPRS-i abil. Ja LEAP-uuringus kasutasid kõik patsiendid levodopat teise 40 nädala jooksul. Seega 80 nädala lõpus oli UPDRS-i skoor peaaegu sama, mis algväärtus. On võimalik, et levodopa kasutamine ja selle sümptomaatiline toime varjasid kahe rühma haiguse progresseerumise võimalikku erinevust. Oleksime võinud valida patsientide mõõtmise standardiseeritud off-faasi ajal [00:03:00], kuid haiguse nii varases staadiumis pole mingit garantiid, et mõju oleks 12 või 24 tunni pärast kadunud. Ja sellel protseduuril oleks tõenäoliselt ka negatiivne mõju ravi jätkamise määrale. Ja meil polnud selleks ka rahalisi vahendeid. Kui levodopal tõepoolest puudub haigust modifitseeriv toime, siis ei tohiks kahe rühma vahel olla erinevust ka viie aasta pärast. Seega saime lisarahastusega seda hüpoteesi testida. Selle eeliseks oli see, et saime Parkinsoni tõve diagnoosi viie aasta pärast kinnitada ja seega analüüsi korrata patsientidega, kelle haigus oli kindlam. 

[00:03:46] Dr. Sara Schaefer: Jah. Nende varajaste patsientide puhul tuleb kindlasti olla ettevaatlik selle pika annuse efekti suhtes, mida oleme selles taskuhäälingus ja eelmistes osades käsitlenud. Kuidas te lõpuks järelkontrolli läbi viisite?

[00:03:58] Dr. Rob de Bie: Seega kolme [00:04:00] ja viie aasta pärast mõõtsime haiguse raskusastet uuesti UPDRS-i ja parkinsonismivastaste ravimite kasutamise abil. Lisaks neile võrdlustele jagasime UPDRS-i näitajad levodopale reageerivateks ja vähem levodopale reageerivateks sümptomiteks. Kahjuks saime järelkontrolli uuringu sponsorluse alles pärast seda, kui mõned patsiendid olid juba ületanud kolme aasta piiri. See ei too kaasa eelarvamusi, kuid vähendab statistilist võimsust kolme aasta möödudes veidi. Viie aasta piir on selles uuringus siiski kõige olulisem mõõtmispunkt.

[00:04:35] Dr. Sara Schaefer: Ja mida sa leidsid?

[00:04:37] Dr. Rob de Bie: Seega ei täheldatud kolme ja viie aasta pärast erinevust ka haiguse raskusastmes, progresseerumises, motoorsetes kõikumistes ega ravimite tarvitamise koguses. Seega toetab see leid ideed, et levodopa ei mõjuta haiguse progresseerumist.

[00:04:53] Dr. Sara Schaefer: Leidsin huvitava, et lisaks UPDRS-skooride või [00:05:00] progresseerumise markerite erinevusele ei olnud erinevust, vaid ka motoorsete fluktuatsioonide osas, mis... Nagu te kindlasti teate, on suur vaidlus selle üle, kui palju levodopa ja levodopa varajane alustamine sellele kaasa võivad aidata. 

Seega LEAP-uuringu lõppeesmärk oli kindlaks teha, kas levodopa mõjutab haiguse kulgu. Kas teie arvates oleme selleks hetkeks küsimusele vastanud?

[00:05:23] Dr. Rob de Bie: Ma arvan tegelikult, et meil on. Kui levodopal on haiguse progresseerumisele mingit mõju, on see väga väike ja ebaoluline võrreldes selle sümptomaatilise toimega.

[00:05:33] Dr. Sara Schaefer: Millised on teie arvates Parkinsoni tõvega patsiente ravivate teenusepakkujate peamised eelised?

[00:05:40] Dr. Rob de Bie: Seega on peamine sõnum see, et patsientidele saab juba praegu öelda, et on tõestatud, et levodopa ei mõjuta haiguse progresseerumist. See erineb väitest, et pole tõestatud, et levodopa kiirendab haiguse progresseerumist. Vajadusel võite levodopaga alustada ja kui te pole [00:06:00] kindel õige alustamisaja osas, pole vahet, kas alustate veidi varem. See ei anna aga õigust seda ilma vajaduseta või liiga suure annusena kasutada. Levodopa varajasel kasutamisel ei ole ka positiivset pikaajalist mõju, seega saavad haiguse varases staadiumis inimesed, kellel puuduvad funktsionaalsed piirangud või on neid vähe, siiski osaleda teaduslikes uuringutes, mis nõuavad levodopa alustamise edasilükkamist.

[00:06:26] Dr. Sara Schaefer: Kõlab hästi. Seega kasutage põhimõtteliselt oma kliinilist otsustusvõimet.

[00:06:30] Dr. Rob de Bie: Jah. 

[00:06:32] Dr. Sara Schaefer: Olgu. Suur aitäh, et täna meiega liitusite ja meile oma uuringust ning järeldustest rääkisite.

[00:06:39] Dr. Rob de Bie: Tänan teid väga