Kolinergiline panus kõnnaku tardumisse Parkinsoni tõve korral

Minuga liitub dr Nicolaas Bohnen, hiljuti ajakirjas Movement Disorders avaldatud artikli pealkirjaga „Koliinergilise süsteemi muutused dopa-mittereageeriva kõnnaku külmumises Parkinsoni tõve korral“ vanemautor. Dr Bohnen on Michigani ülikooli radioloogia ja neuroloogia professor ning töötab ka Ann Arbori VA meditsiinikeskuses.

Ja ta on ka Parkinsoni tõve neurokuvamise ja kolinergilise funktsiooni juhtiv ekspert. Nico, tere tulemast taskuhäälingusse ja tänan, et täna meiega oled.

Dr. Nicolaas Bohnen: See on minu rõõm. Aitäh.

Dr. Michele Matarazzo: Olgu. Seega tahaksin alustada selle loo kliinilise [00:01:00] osaga. Kõnnaku tardumine on üks keerulisemaid ja ilmselt ka frustreerivamaid Parkinsoni tõve ilminguid, mitte ainult patsientidele, keda see muidugi mõjutab, vaid ka arstidele. Ja kuigi mõned patsiendid reageerivad levodopale või dopamiinergilistele ravimitele, siis teised mitte.

Või paljud patsiendid, kes esialgu levodopale reageerivad, ei reageeri enam. Kas saaksite nüüd lühidalt selgitada, kui levinud on dopale mitte reageerimine ehk kõnnaku tardumine ja miks see on meie valdkonnas nii kriitiline rahuldamata vajadus? 

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah, absoluutselt.

Jah, levodopa on Parkinsoni tõve ravis suurim ime, mille oleme saavutanud, aga peaksime mõistma, et mesinädalad levodopaga, kui võtta ligikaudne arv, pluss-miinus, on umbes viis aastat. Seega alguses, olenemata sellest, millist dopamiinergilist ravimit te kasutate, olete suurepärane arst, aga viie aasta pärast, kui [00:02:00] mesinädalad hakkavad hääbuma ja olukord tõsisemaks muutub, pole te enam see imearst, sest teil on sümptomeid, mida L-DOPA enam ei ravi või ravib ebaefektiivselt.

Ja see võib olla dementsus, mis on tegelikult üks kõige kurnavamaid tüsistusi, Parkinsoni tõve mittemotoorne sümptom. Aga ka kukkumised ja kõnnaku tardumine. Me nimetame neid keskjoone aksiaalseteks motoorikahäireteks ja kui küsida inimestelt elukvaliteedi kohta ning võtta Hoehni ja Yahri staadiumiskeem ühest staadiumist (kerge) kuni viienda staadiumini (voodihaige), siis see on üleminek posturaalsele ebastabiilsusele 2.5 ja 00 staadiumis, inimeste elukvaliteet langeb oluliselt. Ja samal ajal, kui näeme nende tasakaalu- ja kõnnakuprobleemide teket, kaasneb sellega enam-vähem enamiku patsientide puhul [03:00:20] kognitiivse kahjustuse teke ja seejärel dementsus. Algselt võib kõnnaku tardumine esineda väiksemal hulgal patsientidel, aga kui Parkinsoni tõvega elad piisavalt kaua ja meil on need pikad prospektiivsed kohortuuringud kuni 80 aastat, siis kuni XNUMX%-l esineb dementsust lisaks kukkumistele ja kõnnaku tardumisele.

Ja kuidas seda populatsiooni ravida? Ja just siin L-DOPA alt veab. See ongi kliiniline rahuldamata vajadus Parkinsoni tõve puhul. Kõnnaku tardumine on väga kurnav. Kujutage ette, et astute sammu ja hoolimata sellest proovite kõike, mis teil õnnestub, ja üks olulisemaid asju, mida me elus teeme, on niinimetatud eesmärgipärane motoorne käitumine.

Me tõuseme püsti ja meil on eesmärk liikuda. On motivatsioon midagi üles võtta või teha ja kui sa tahad seda teha, et elada funktsionaalselt [00:04:00] iseseisvat elu, siis kui sa ei saa liikuda, on see tõesti tõsine probleem, millega sa tegeled.

Dr. Michele Matarazzo: Suurepärane. Tänan teid selle taustainfo eest. On täiesti selge, et kõndimisvõimetus mõjutab tõsiselt meie patsientide elukvaliteeti. Ja nagu te mainisite, on ka kukkumisoht. Neil on patsientide jaoks mõnikord väga rasked tagajärjed. Nüüd on mulle selge, miks te tahtsite seda uurida.

Aga lubage mul küsida, te juba puudutasite natuke järgmist küsimust, mis ei ole see, et kõik puudutab dopamiini Parkinsoni tõve puhul. On ka teisi asju. Miks te otsustasite uurida atsetüülkoliini kõnnaku tardumisel? Mis on tõend seose kohta nende kahe Parkinsoni tõve pusletüki vahel?

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah, esiteks on varasemas kirjanduses märkimisväärseid andmeid selle kohta, et kokkupuude antikolinergiliste ravimitega on kõnnaku tardumise suur ennustaja. Ja lahkamisjärgsed uuringud näitavad, et kokkupuude [00:05:00] antikolinergiliste ravimitega on seotud ka Alzheimeri tõvest tingitud valesti volditud valkude, näiteks naastude ja sasipuntrate, tekkega.

Ja mida me selle progresseeruva haiguse kohta teame ajal, mil levodopa enam teie sõber pole, on see, et alfa-sünukleiini peal esineb üha sagedamini valesti volditud valku, mis on pakitud Lewy kehadesse, aga me näeme ka Alzheimeri tõve kaasuvate patoloogiate erineva astme esinemist. Ja väga naiivses ja liiga lihtsustatud mudelis.

Kui ma meditsiinikoolis käisin, öeldi, et Parkinsoni tõbi on dopamiini kadu ja Alzheimeri tõbi atsetüülkoliini kadu. Ja kui ma oma karjääri kolinergilise PET-kuvamisega alustasin, oli üks minu esimesi uuringuid Alzheimeri tõve võrdlemine Parkinsoni tõvega ja mitte ainult dementsusega Parkinsoni tõvega, vaid ka kerge kognitiivse [00:06:00] kahjustusega Parkinsoni tõvega ilma dementsuseta.

Ja teate mis? Uskuge või mitte, oli atsetüülkoliini keskmine kadu ajus veelgi suurem, välja arvatud hipokampuses, isegi kerge kognitiivse kahjustusega Parkinsoni tõvega patsientidel. Paradoksaalne on see, et Alzheimeri tõvega patsientidel tekivad rasked kolinergilised kaod alles haiguse viimases staadiumis.

Seega on see Alzheimeri tõve puhul hilinenud nähtus, kuid pälvis kogu kirjanduse tähelepanu. Kuigi meie oleme 60 aastat keskendunud Parkinsoni tõve dopamiinikesksele vaatele ja lihtsalt unustanud olemasolevad surmajärgsed andmed, mis pärinevad 1980. aastate algusest ja näitavad täpselt seda, mida mina leidsin oma in vivo pildiandmetest. Seega pole see midagi uut. See lihtsalt jäeti tähelepanuta.

Dr. Michele Matarazzo: Seega on see kogu aeg olemas olnud. Teine erinevus on see, et nüüd on meil tööriist selle paremaks mõõtmiseks. Ja tegelikult on see seotud minu järgmise küsimusega, sest [00:07:00] PET-kuvamist on aju kolinergilise süsteemi uurimiseks kasutatud juba ammu, mitte ainult aastaid, vaid aastakümneid.

Aga nüüd kasutate teistsugust, veidi moodsamat märgistusainet, milleks on FEOBV. Kas saaksite mulle sellest lähemalt rääkida ja kuidas see võrdub teiste varem kasutatud märgistusainetega?

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah, teine ​​näide, koliinesteraasi PET-ligandid, ravimid, mida me kasutame kognitiivsete häirete ja dementsuse raviks, on koliinesteraasi inhibiitorid. Ja need on keerulised ravimid, millega kaasneb palju probleeme. Seega me ei süvene sellesse üksikasjalikult, aga esimene asi, mida teha, on see, et kui soovite mõõta koliinesteraasi taset ajus, oli see juba valmis märgistama ühe neist ravimitest või derivaatidest ja just seda nad 25 või 30 aastat tagasi tegidki.

Ja see, mida te siis näete, on see, kui vaatate liikumatut koliinesteraasi PET-uuringut. Atsetüülkoliini närvilõpmete kõige intensiivsem aktiivsus ajus on sama, mis dopamiini skaneerimisel basaalganglionides. See on tegelikult suhteliselt madal ajukoores, kus kõik neile tähelepanu pööravad, aga basaalganglionid on toas suur magav elevant.

Jällegi, see on närvilõpmete aktiivsuse osas väga intensiivne. Probleem on koliinesteraasi inhibiitoritega ja kui te ei kasuta keerulist tehnoloogiat PET-skaneeringutega, arteriaalse kateetri sisestamist ja vereproovi parameetreid, mis paljudele patsientidele ei meeldi, siis kui te seda teete, ei saa te usaldusväärselt kvantifitseerida aju kõige olulisemat, vähemalt kõige intensiivsemat struktuuri, basaalganglione, ja samal põhjusel ka basaalganglione ja väikeaju.

Seega on see tõesti puue. Seega, kui vaadata närvilõpmeid, siis enamik neist, mida me teame, on sünteesitud neurotransmitter. Aga enne kui neurotransmitter saab vabaneda vasakule sünapsilisele poolele, tuleb see pakendada väikestesse vesiikulitesse, mis asuvad presünaptilise närvilõpme tsütoplasmas ja on transporterid tsütoplasmas nende vesiikulitega seondumisel, me nimetame neid vesikulaarseteks transporteriteks.

Dopamiini ligipääs, ütleme, iga neurotransmitteri ligipääs, mida me kasutame, peame pakkima vesiikulisse. Seega atsetüülkoliini ligipääsu nimetatakse vesikulaarseks atsetüülkoliini transporteriks. Ja see lihtsalt näitab mahtu, kui palju atsetüülkoliini me saame vesiikulisse pakkida. Seega, kui vesiikul on vabanenud silmapilgusse.

Mida rohkem atsetüülkoliini on vesiikulites, seda rohkem atsetüülkoliini saab vabastada. Kuid võrreldes teiste retseptoritele keskenduvate ligandidega on see väga stabiilne marker, mis palju ei muutu. Isegi kui võtta, näiteks [00:10:00] ravimit, mis võib selle vabanemist mõjutada, muutub see minimaalselt. Seega on tegemist väga usaldusväärse markeriga, kui soovite, presünaptiliste närvilõpmete tiheduse mõõtmiseks ja seejärel veskulaarse transporteri PET-skaneerimisega. Need on olemas dopamiini, monoamiinide, atsetüülkoliini, norepinefriini jne jaoks.

Dr. Michele Matarazzo: Ja teil oli võimalus uurida neid väga olulisi ajupiirkondi, eriti Parkinsoni tõve puhul, vähemalt nii palju kui me teame, kui olulised need piirkonnad, näiteks striatum, Parkinsoni tõve puhul on. See on fantastiline. Nüüd süveneme tulemustesse veidi lähemalt.

Seega leidsite dopale reageerimata kõnni tardumise grupis selgelt eristuva kolinergilise denervatsiooni mustri võrreldes dopale reageeriva grupiga. Kas saaksite meile selgitada peamisi mõjutatud piirkondi ja seda, kuidas see muster erineb inimestest, kellel esines tardumine, kuid kes reageerisid levodopale?

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah, tõepoolest. Seega [00:11:00] võrdleme oma uuringus patsiente, kellel esines levodopa suhtes resistentne kõnnaku tardumine, nendega, kes levodopale endiselt reageerisid. Seega saab lähemalt uurida gruppide vahel olulisi piirkondi. Nende hulka kuulusid insula, hipokampus, hipokampuse fimbria, metatalamus, eriti lateraalsed geniculate'i tuumad. Siis oli meil tagumine tsingulaat, talamuse eesmine ventraalne tuum, mida tuntakse ka motoorse talamuse osana, ja seejärel putamen ning vasakpoolne kesktemporaalne piirkond. Kui vaadata seda piirkonda ja jagada ajukoor limbiliseks ja neokortikaalseks või paralimbiliseks, siis on need peamiselt limbilised ja paralimbilised struktuurid.

Näiteks hipokampus, tagumine tsingulum. Ja insula on teie peamised paralimbilised [00:12:00] struktuurid ning inimese aju uuringutest teame, et Meynerti nucleus basalis'e kõige tihedamad kolinergilised uuendused on limbilised ja paralimbilised struktuurid ning need täidavad atsetüülkoliini funktsiooni. Lihtsustatult öeldes on see nagu oma elus oluliste vihjete otsimine. Näiteks kui teil on koer, siis söömise ajal pöörab ta tähelepanu, on tõeliselt keskendunud. See, et koer võib näiteks toitu saada, on looma jaoks oluline vihje. Aga me teeme elus enam-vähem sama asja ja otsime meile olulisi olulisi vihjeid ning peame neile valikuliselt tähelepanu pöörama ja ignoreerima kogu muud sensoorsete stiimulite müra seal, kus me elame.

Ja see on atsetüülkoliini funktsioon ning see on tähelepanu pööramine, müra filtreerimine, et meil oleks eesmärgile suunatud käitumine. Seda ma tahangi ja ma tuvastasin vihje. Jätkame [00:13:00] selle poole. Tõuseme püsti ja liigume. See eesmärgile suunatud motoorne käitumine on elus väga oluline ja siin on tegelikult koht, kuhu limbiline ja paralimbiline ajukoor panevad, kuna nad suunavad sensoorse sisendi jaoks selle motivatsioonitaseme.

See on pigem nagu motiveeriv, sensoorne töötlusstruktuur, mille kohta ma ütlen, et see on minu, mida ma teha tahan. Ma vajan oma hipokampust. Ainus viis, kuidas ma oma navigatsiooni abil liikuda saan. Ja siis ma lähen sinna ja saavutan oma eesmärgi. Ja see on tegelikult suurem osa sellest, mida me elus teeme. Meil on eesmärgid.

Dr. Michele Matarazzo: See on tegelikult väga huvitav ja mul on sellele paar lisaküsimust. Esiteks, kui ma mõtlen aju kolinergilisele funktsioonile ja sellele, mis toimub Parkinsoni tõve korral, siis on alati olnud seos Meynert'i Nucleus Basalis'e vahel, mida te varem mainisite, aga rohkem kognitiivse osa ja võib-olla PPN-i ja [00:14:00] kõnniprobleemide vahel.

Nüüd räägite Meynerti basaaltuumast koos kõnnaku tardumisega. Kas te vihjate, et kõnnaku tardumine on pigem kognitiivne probleem või oleme seda kogu aeg valesti vaadanud? Ja Meynerti basaaltuumast, kognitiivsest protsessist, positiivsest närvisüsteemist ja kõnnakust ei ole nii selget vahet, see on palju keerulisem asi.

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah. Seega on tegemist filosoofilise küsimusega. Kas kukkumine on motoorne probleem või kognitiivne probleem? Ja vastus on, et me ei saa siin dualistlikud olla. Me ei saa minna ajas mitu sajandit tagasi ja pidada meditsiini dualismi. Me näeme, et eesmärgipärases käitumises on kognitiivne, motoorne ja sensoorne ning emotsionaalne töötlemine täielikult integreeritud.

Ja see erineb liigutuste automatismist. Me võime võtta näiteks veduripiirkonna ja stimuleerida veduripiirkonda. Võtame näiteks väikeaju või PPN-i või subtalamuse tuuma. Või isegi seljaaju ja [00:15:00] saame automaatse sammu. Võite isegi kassidel ajukoore eemaldada, nad on seda teinud, need ajuta kassid.

Ja kui neid piirkondi stimuleerida ja kassi elus hoida, siis ta ikka kõnnib sinu eest. Aga see on liigutuste automatism. See on aga üsna erinev eesmärgile suunatud käitumisest. Sa pead sisestama kogu selle informatsiooni, motivatsiooni liikumiseks. Sa pead tagama, et kiire elutempoga siseruumides sa asjade ega teiste inimeste otsa ei põrka.

Sa jälgid oma jalgade ees olevat kassi, seega pead selle teabe sisestama turvalise eesmärgipärase ja motiveeritud käitumise jaoks ning see pole enam automaatne. Ja see on suur erinevus nende põhiliste liikumiskeskuste vahel. Seega selles aspektis, kõnnaku tardumisega ja kui vaadata piirkondi, siis leiame, et refraktaarsed on piirkonnad, mida vajame kognitiivseks motoorseks ja multisensoorseks töötlemiseks ning samal ajal lisame sellele emotsionaalse valentsi [00:16:00]. Sul on elujõud, põhjus, motivatsioon liikumiseks ja töötlemise tase toimub interaktsioonis ajukoorega, kuid striatum mängib rolli. Keeruline on see, et sa küsid, miks sa ei näe seda striatum'i võtmise kontekstis? Kui me võrdleme külmutajaid mitte-külmutajatega, näeme kõiki neid muutusi kolinergilisel tasandil, striatumis, väga ulatuslikult ebanormaalsena.

Aga see ongi erinevus mittereageeriva ja reageeriva tardumise vahel ning rõhk ei ole enam striatumil. See on hoopis kõrgema kortikaalse taseme multisensoorsel kognitiivsel motoorsel pingelise integratsioonil. Sega see emotsionaalsete teguritega, isegi kukkumishirm mängib samuti rolli kõnnaku tardumisel ja see toimub kõrgematel kortikaalsetel tasemetel.

Dr. Michele Matarazzo: Suurepärane. See on väga loogiline. Ja muidugi alustasime seda, sest alustasime seda vestlust kliinilisest osast [00:17:00]. Tahaksin selle juurde tagasi tulla. Kas teie arvates aitavad teie esitatud tulemused meil leida viisi, kuidas aidata patsiente, kes kannatavad Parkinsoni tõve nende ilmingute all?

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah, ma arvan tõepoolest, et mida meie, arstid, saame teha, on esiteks ja see on väga lihtne, lihtsalt lõpetada ravimite väljakirjutamine, millel on antikolinergilised omadused, mis läbivad hematoentsefaalbarjääri. Näiteks need antikolinergilised ravimid, mida me põie jaoks kasutame. On mitmeid neist, mis lihtsalt ei läbi hematoentsefaalbarjääri või läbivad seda väga vähesel määral. Me peaksime need asendama selektiivse perifeerse antikolinergilise ravimiga, mis juba praegu suudab imesid teha kolinergilise süsteemi parandamisel. Paljudel meditsiinis kasutatavatel ravimitel, nagu varfariin, Lasix, antidepressandid, on antikolinergilised kõrvaltoimed ja kui te ei tea, et neil on isegi [00:18:00] antikolinergilised kõrvaltoimed, siis inimesed jätkavad nende väljakirjutamist.

Aga ma pean sisehaiguste arste sellest hoiatama ja seejärel andma neile nõu see ravim ära jätta. See on madalal rippuv eesmärk. Siis on küsimus, kuidas on koliinesteraasi inhibiitoritega? Ja ma mainisin, et koliinesteraasi inhibiitorid on keerulised ravimid. Need suurendavad mittespetsiifilisel viisil atsetüülkoliini hulka sünapsipilus, kuid nad mõlemad stimuleerivad ja pärsivad teatud presünaptilisi ja postsünaptilisi retseptoreid, seega on mõju lahjendatud. See ei ole tegelikult suunatud ühele konkreetsele retseptori alatüübile, aga ma tegin ise aastaid tagasi selliseid uuringuid, mainisin seda Alzheimeri ja Parkinsoni tõve uuringut, kus ma neid võrdlesin, ja me tegime katse ning andsime patsientidele donepesiili ja FDA poolt heaks kiidetud donepesiili, mis põhines atsetüülkoliinesteraasi 100% blokeerimisel punastes verelibledes. Uuringutes leidsin, et see jõudis ajju parimal juhul ainult 00-19%-l patsientidest. Ja kui keskmine blokeerimine oli üle 00%, näiteks 20%. Siis nägin ma kognitiivseid eeliseid tähelepanu ja mälu osas, aga kõigil alla 25%, polnud mingit kasu. Me kasutame ravimeid, mis tungivad nõrgalt ajju ja on ka mitteselektiivsed.

Seega on tegelikult olemas ja mul on väga hea meel näha uue kirjanduse laienemist. Meil pole USA-s hiljutist heakskiitu psühhoosi või skisofreeniaga patsientide raviks muskariinse retseptori ja muskariinse retseptori nelja agonistiga, mitte neuroloogias, vaid psühhiaatrias, ja nad olid targad.

Nad kombineerivad seda ravimiga trospium, mis blokeerib perifeerseid muskariiniretseptoreid näiteks põiel. Kuid see ei läbi hematoentsefaalbarjääri või läbib seda väga vähesel määral. Ja see on lähenemisviis, et maksimeerida spetsiifilise ravimi toimet teatud muskariiniretseptorite alatüüpidele. Kui see ajju jõuab, ei pea muretsema perifeersete annust piiravate kõrvaltoimete pärast, mida näeme näiteks koliinesteraasi inhibiitorite puhul.

Teine näide, mis on minu peidetud pärl kirjandusest, mille leidsin ja millest ilmselt paljud kuulajad on samuti teadlikud, on see, et kui mul on patsient, kellel levodopa enam ei reageeri ja kellel on tardunud kõnnak, siis ma panen rotigotiiniplaastri. Ja rotigotiiniplaaster on dopamiiniplaaster, kuni osaliselt D2, D3, dopamiiniretseptori agonist.

Kuid uuringud on ka näidanud, et kui mõõta atsetüülkoliini taset ajus, näiteks TMS-transkraniaalse magnetstimulatsiooni tehnikate abil, et näha, kuidas teatud [00:21:00] impulsse ajus edastatakse, ja kvantifitseerida, siis rotigotiin parandab tegelikult seda töötlemist ajus kolinergilisel tasemel, millest paljud inimesed isegi aru ei saa.

Seega mängib ravimil oma roll, aga me ei tohiks unustada ka vana ravimit, mille Kathy Chung ja Jane Nut katsetasid Portlandis Oregonis aastaid tagasi, 2010. aastal. Nad kasutasid Anepeceli sageli kukkuvate Parkinsoni tõvega patsientide ravis. Neil vähenes kukkumiste arv 50%.

Ja pidage meeles, et paljud Parkinsoni tõvega seotud kukkumised on tingitud kõnnaku tardumisest. See on tegelikult üks peamisi kukkumise põhjuseid. See kehtib ainult sagedaste kukkumistega patsientide kohta. Ja nad tegid uuringu teise paljulubava Takeda ravimiga nimega TAK-0 71, mis on Parkinsoni tõve muskariini 00. tüüpi retseptori asteriilne modulaator, kus neil oli isegi kukkumiste ennustaja [22:00:XNUMX], mida nimetatakse kõnnaku varieeruvuseks, kui ebaregulaarne on teie kõnnak, ja teisese tulemusnäitajana oli ka kognitiivne funktsioon, kuid uuringus ei leitud selle ravimi vähenemist.

Kõnnakukkumise ennustaja jaoks hõlmasid nad patsiente, kes olid kukkunud vähemalt korra aastas, ja uuringus oli võimalik vaadelda patsiente, kellel oli mitu kukkumist ja kellel tõenäoliselt esines kõnnaku tardumine. Huvitaval kombel parandas see ravim märkimisväärselt kognitiivseid funktsioone ja üldiselt ning eriti täidesaatvat funktsiooni, sealhulgas spetsiaalse navigeerimisülesande ja jagatud tähelepanu pärssimise testide puhul.

See kõik on kirjanduses kirjas, avaldatud just ajakirjas German Neurology selle aasta alguses. Aga see on ravimite rida, mis nüüd kliinikusse jõuavad, need selektiivsed muskariini agonistid. Näiteks mainisin ksanomeliini, M1, M4 [00:23:00] agonisti, mida me saame tegelikult ravida.

Sest meil on isegi kõik ravimid, varenikliin, ja me tegime uuringu varenikliiniga, mis stimuleerib Parkinsoni tõvega patsientidel ajus alfa4beta2 nikotiiniretseptoreid. Ja me ei otsinud kõnnaku tardumist, vaid vaatasime näiteks sammude erinevust kognitiivse motoorse kahekordse ülesande täitmisel ja tegelikult paranesime selles osas.

Seega on varenikliin olemasolev ravim, mida potentsiaalselt saaks kliinilistes uuringutes kõnnaku külmutamise osas ümber hinnata. Ja viimaseks, aga vähemalt, on Andrew Liebermani 2014. aasta ravim, kus neil oli nikotiinvesiniktartraat. Ja ta küsis, mis on nikotiinvesiniktartraat. Tegelikult saab USA-s vähemalt bensiinijaamast e-sigarettide kujul osta.

Ma ei propageeri neid siin, aga nikotiini närimiskummides ja nikotiinis, mida iganes nad nikotiinipreparaatide jaoks kasutavad, [00:24:00] nad kasutavad seda kliiniliselt suitsetamisvastase vahendina. Aga ta tegi uuringu. Võtke Al-doosi, mis on nikotiini puhul oluline. See peab olema mitmekülgne. Vastasel juhul teie retseptorid lähevad valesti reguleeritud.

Nikotiin, mida koguneb väikesest annusest 10 nädala jooksul, neli tabletti päevas. Ma usun, et 10 nädala jooksul. Ja te leidsite, et kukkumiste ja külmetuste arv vähenes märkimisväärselt. Teisisõnu, me ei pea ootama uusi uhkeid ravimeid. Kui olete valmis eraldama raha ümbertöötlemiseks, on siin mõned kergesti saavutatavad tulemused.

Dr. Michele Matarazzo: See viib mind minu ilmselt viimase küsimuseni. Kas teie kavatsete neid katsetusi läbi viia? Või kes neid katsetusi läbi viib?

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah. Ja see ongi suur probleem ja kes seda rahastab. Kes rahastab uuringuid. See tähendab, et kui teil on ravimifirma, siis on neil omakasu seda rahastada juba ümberkujundamise eest, teil on vaja heategevusorganisatsiooni või sihtasutuse rahastamist ja [00:25:00] nikotiiniga peate olema ettevaatlik, sest me teame, et Parkinsoni tõvega patsientidel on kalduvus mõnikord sõltuvusse sattuda.

Näiteks levodopa puhul mõnel protsendil patsientidest. Seega peame olema ettevaatlikud tuuma accumbensi ja dopamiini suhtes. Ja pidage meeles ka seda, et kui me räägime atsetüülkoliinist, siis see ei ole dopamiinist eraldi kast. Keegi kasutaks nikotiini. Te stimuleerite tegelikult dopamiini. Seega on dopamiin ikkagi koliin, mitte eraldi ahelad.

Tegelikult on nad molekulaarsel tasandil. Nad suhtlevad üksteisega. Nad on nagu kaks partnerit tantsus.

Ja mida me näeme sisuliselt, et Parkinsoni tõve alguses atsetüülkoliini tase tõuseb, see on vana hüpotees 60 aasta tagusest ajast. Me nimetame seda tasakaalu kõikumiseks, aga hiljem haiguse käigus näitasime uuringutes, et algselt oli Parkinsoni tõve korral see atsetüülkoliini tase normist kõrgem, sealhulgas basaalganglionides ja eesajus jne.

Aga siis kaotame selle kompensatsiooni. Ja [00:26:00] siis hakkavadki need probleemid ilmnema, kuna kodeerimine ei suuda enam kompenseerida.

Dr. Michele Matarazzo: Ja kas te näete PET-kuvamist, näiteks FEOBV-d, kriteeriumina, et kaasata või mitte kaasata või ravida või mitte ravida patsiente nende ühenditega, uudsete ühenditega või taaskasutatud ühenditega?

Dr. Nicolaas Bohnen: Jah. See sõltub teie ravi molekulaarsest sihtmärgist. Kui teil on muskariinne retseptor, siis ma valiksin näiteks muskariinse retseptori või nikotiini retseptori. Ja kuna meil on selektiivne alatüüp, selektiivne muskariinne retseptor. Nagu ka nikotiinne PET-ligand. Seega valiksin molekulaarse sihtmärgi sihtmärgi sidumiseks, aga võiksite kasutada patsientide eelvaliku tehnikat, et veenduda, et nad ei ole hüperaktiivsed, vaid normaalsed, et need, kes kompenseerivad, ei tahaks anda ravimeid, mille puhul atsetüülkoliin on ülesreguleeritud.

Sa pead valima need, kes [00:27:00] on muutunud hüpokolinergiliseks.

Dr. Michele Matarazzo: Suur aitäh. Kas on veel midagi, mida soovite meie kuulajatega jagada?

Dr. Nicolaas Bohnen: Ei, see on kõik. Ma tahaksin teid tänada selle intervjuu eest ja tänada teid, kuulajaid, et kuulasite.

Dr. Michele Matarazzo: Suur aitäh, et meiega liitusite ja meid selles väga huvitavas uuringus juhendasite. Ja neile, kes on huvitatud, pidage meeles, et täispikk artikkel on saadaval ajakirjas Movement Disorders. Tänan veel kord MDS-i taskuhäälingu kuulamise eest. Näeme järgmine kord. [00:28:00]