Kuum teema: Fokuseeritud ultraheli liikumishäirete korral – hematoentsefaalbarjääri avamine

[00:00:35] Dr. Nir Lipsman: Mul on hea meel. Tere, Michele.

[00:00:36] Dr. Michele Matarazzo: Kas saaksite alustada hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​olemuse selgitamisega? Nimetagem seda lühemalt BBB-ks. Seega, mis on BBB ja milline on selle roll normaalses ajus?

[00:00:47] Dr. Nir Lipsman: Muidugi. Seega on BBB aju neurofüsioloogia kriitiline komponent. See on poolläbilaskev barjäär, mis koosneb erinevatest rakustruktuuridest, sealhulgas endoteelirakkudest ja [00:01:00] teistest, mis reguleerib väga rangelt, mis pääseb ja mis ei pääse aju parenhüümi. See on sisuliselt palja silmaga nähtamatu barjäär, mis koosneb nendest rakkudest ja nendevahelistest väga tihedatest ühendustest, mis seab nii keemilise kui ka füüsilise piirangu sellele, mis pääseb ajju.

Ja tavaliselt ei pääse suured molekulid ajju, samas kui väiksemad molekulid, nagu glükoos, hapnik ja teised, võivad ajju pääseda. See on väga rangelt reguleeritud ja täidab olulist funktsiooni aju kaitsmisel, kuid see tekitab ka suuri probleeme potentsiaalsete ravimite ajju toimetamisel.

[00:01:40] Dr. Michele Matarazzo: Jah, see on kooskõlas minu järgmise küsimusega. Seega kõlab kõik see, mida sa ütlesid, väga olulise funktsioonina. Miks peaks siis olema vaja veresoone barjääri avada?

[00:01:50] Dr. Nir Lipsman: See tulenes äratundmisest, et suur osa ravimite väljatöötamisest, eriti farmaatsiamaailmas [00:02:00], viib väga suurte ühendite väljatöötamiseni – ühenditeni, mis võivad prekliiniliselt loommudelites oma ravivõime osas paljulubavad olla. Juurdepääs aju patoloogiale, kuid kiiresti avastati, et väga suured molekulid ei pääse ajju.

Seega on akadeemilises maailmas teatud tüüpi lünk, kus arendatakse väga paljulubavaid ravimeid. Kuid jällegi, hematoentsefaalbarjäär välistab sisuliselt peaaegu 100 protsendi suuremolekuliliste ravimite juurdepääsu ajju. Seega on see peamine takistus, parema sõna puudumisel, meie võimele ravimeid saada.

Pole muidugi kahtlustki, et see on aju tervise jaoks kriitilise tähtsusega struktuur ning hoiab ära paljude toksiinide, suurte molekulide ja muude ühendite, nii endogeensete kui ka hapnikurikaste, juurdepääsu ajju. Kuid see takistab ka potentsiaalselt paljulubavate ravimite juurdepääsu.

Ja see kehtib paljude erinevate seisundite kohta, olgu need siis onkoloogilised või [00:03:00] neurodegeneratiivsed või muud tüüpi seisundid.

[00:03:03] Dr. Michele Matarazzo: Suurepärane. Kuidas siis fokuseeritud ultraheli abil hematoentsefaalbarjääri avatakse? Kuidas see protsess välja näeb? Kuidas see tavaliselt toimib?

[00:03:10] Dr. Nir Lipsman: Jah, see on huvitav lugu, kuidas see välja töötati. Praegu, kui me räägime ajus fokuseeritud ultrahelist, saame selle jagada erinevateks mehhanismideks, erinevateks viisideks, kuidas ultraheli saab ajukoega suhelda. Seega nimetatakse ultraheli kõige sagedamini kasutatavat kasutusviisi ja mehhanismi kõrgsageduslikuks ultraheliks ning see kasutab suurt amplituudi, suurt võimsust, ultraheli energiat, akustilist energiat, et tekitada ajus väga diskreetseid kahjustusi koos termokoagulatiivse nekroosiga. Seega põletatakse põhimõtteliselt auk, väga täpne auk ajus. Ja seda kasutatakse selliste asjade raviks nagu treemor. Ja ma olen kindel, et ka teised arutavad seda. Seega me ei räägi ultraheli kasutamisest.

Me räägime millestki, mida nimetatakse LOFU-ks ehk madalsageduslikuks ultraheliks. Seega madala [00:04:00] sagedusega ultraheli puhul näeb seade väga sarnane välja, kuid peamine erinevus seisneb võimsuses ja ultraheli kasutatavad sagedused on palju, palju madalamad. Seega teame, et ultraheli ise, madalsageduslik ultraheli ise, ei suuda avada hematoentsefaalbarjääri.

Vajame mehhanismi, mille abil ultraheli saab suhelda, ja siin tulevadki mängu mikromullid. Seega, mida me mikromullidega teeme, kasutame kontrastainet, mis sisaldab mikroskoopilisi õhuga täidetud mulle ja mida me süstime vahetult enne protseduuri. Need mikromullid ringlevad kogu kehas ja jõuavad ajju.

Ja kui nad on ajus, siis me paljastame ultrahelile ajupiirkonna, mida me tahame avada hematoentsefaalbarjääri. Need mikromullid neelavad seejärel energia, akustilise energia, ja nad hakkavad väga-väga kiiresti võnkuma, kuni pool miljonit korda sekundis. Ja need põhjustavad hematoentsefaalbarjääri moodustavate rakkude füüsilise, mehaanilise häire, rebides lahti [00:05:00] rakkudevahelised ühendused.

Ja luues omamoodi akna, ajutise akna, mis kestab vaid paar tundi ja mis võimaldab vereringes ringleval ainel pääseda palju suuremates kontsentratsioonides ligi ajupiirkondadele, mida oleme ultraheliga kokku puutunud. Seega on tegemist mehaanilise akna avanemisega, mis on tingitud energia neeldumisest nende mikromullide poolt.

[00:05:23] Dr. Michele Matarazzo: Noh, sa panid selle kõlama väga puhta meetodina, aga kas sa ütleksid, et kas see on nii ohutu? Ma mõtlen, et sa selgitasid näidet suure intensiivsusega fokuseeritud ultrahelist, kus ajus tekitatakse kahjustusi, nagu sa ütlesid, ablatsioon talamotoomia jaoks ja nii edasi. Aga kas see ei ole ka mure, et lisaks ajutisele vere-barjääri häirele võib see avaldada mõju ajukoele?

[00:05:45] Dr. Nir Lipsman: Absoluutselt. Ma mõtlen, et me oleme justkui tunnistajaks tehnoloogia arengule ja elame selle läbi ning töötame selle kallal reaalajas. Seega uurime perspektiivis mitte ainult selle efektiivsust või toimivust, vaid ka seda, kas see [00:06:00] saavutab selle, mida me tahame saavutada, aga meid huvitab ilmselgelt ka see, kas see toimib ja kas see on ohutu.

Seega on minu arvates Focus Ultrasound, vähemalt BBB avamine, üks enim uuritud seadmeid ja tehnikaid prekliinilise loommudeli vaatenurgast. Ja kui me seda vaatlesime, siis vaatasime üle sadu ja sadu loommudeleid. Loommudeleid, alates väga väikestest loomadest kuni suuremate loomadeni jne.

Ja ohutusprofiil oli üsna soodne, kui vaadata mitte ainult mikroskoopilist ohutust, vaid ka käitumuslikku ohutust. Seega mikroskoopilisel tasandil näis, et tehnilised parameetrid olid optimeeritud nii, et hematoentsefaalbarjääri saab avada ilma verejooksuta.

Aga muidugi sõltub kõik kasutatavatest tehnilistest parameetritest ja nende ülekandmisest inimpopulatsioonidele. Seega, kui me hakkasime seda tegema ja esimesed märgid BBB avanemise uurimisest ilmnesid [00:07:00] ajukasvaja puhul. Tegelikult glioblastoomi puhul. Ja nendel patsientidel kiiritati kude, kude oli eelnevalt opereeritud.

Ja tegelikult leidsime, et saame hematoentsefaalbarjääri ohutult avada ja seda pöörduvalt. Ja iga kord, kui uurite hematoentsefaalbarjääri avamist FUS-i abil uues populatsioonis, tuleb ohutusprofiili värskendada, sest loomulikult kasutatakse erinevaid kudesid. Seega Alzheimeri tõve puhul sihime ajupiirkondi, mis on amüloidpositiivsed.

Ja muidugi võib amüloid muutuda. Veresoon on väga habras ja altid veritsemisele. Parkinsoni tõve puhul sihime aju sügavamaid piirkondi basaalganglionides, putamenis ja striatumis. Ja need on aju sügavamad, väga, väga vaskulariseeritud piirkonnad. Seega kõigi nende erinevate näidustuste korral tekivad ohutusküsimused uuesti.

Ja seepärast viime läbi null- ja esimese faasi uuringud, et ohutusprofiili paremini iseloomustada. Võrreldes HIFU-ga on ohutusprofiil kindlasti erinev ja see erineb põhimõtteliselt. [00:08:00] LOFU puhul kasutame palju madalamaid võimsusi kui HIFU puhul. Seega ei näe me madalsagedusliku ultraheli kasutamisel märgatavat temperatuuri tõusu, võrreldes HIFU puhul kõrge energiaga. Seega ei ole palju termilisi tagajärgi, mis võivad tekkida liiga suure või kriitiliste piirkondade lähedal asuva kahjustuse korral. Seega on ohutusprofiil kindlasti erinev ja see on midagi, mille mõõtmisest me aktiivselt huvitatud oleme.

[00:08:27] Dr. Michele Matarazzo: Suurepärane. Sa selgitasid, et idee avada BBB molekulide ajju viimiseks pole midagi väga uut, samas kui see tehnika on uudsem. Kas on ka teisi tehnikaid BBB avamiseks või on see lihtsalt esimene ja kui on, siis kuidas see teistega võrdub?

[00:08:45] Dr. Nir Lipsman: See on suurepärane küsimus. Ja tegelikult. Muidugi oleme hematoentsefaalbarjäärist teadnud aastakümneid. Me teame, et see seab ajule piirangud. See on immuunne, see, mida me nimetame ajuks, on immuunsüsteemi privilegeeritud organ. Me teame, et hematoentsefaalbarjääri tõttu takistab see asjadel ligipääsu.

Ja [00:09:00] me teame, et see on olnud farmaatsiaettevõtetele ja teistele väljakutseks juba aastaid. Seega on inimesed muidugi proovinud erinevaid strateegiaid. Üks strateegia oli näiteks diureetikumid. Näiteks mannitool on diureetikum, mida kasutatakse neurokirurgias väga sageli ja mis viib nende endoteelirakkude kahanemiseni, mis moodustavad vere-aju kateetri (BBB).

Ja inimesed on proovinud mannitooli manustada koos teiste ravimitega, mis kahjuks pole eriti efektiivseks osutunud ja on seotud ka mõningate kõrvaltoimetega. Inimesed on proovinud otsesemaid, nn otseseid kraniaalseid lähenemisviise, näiteks pea avamist ja võib-olla ajukasvaja operatsiooni ajal sisestatakse vahvleid, mis on täidetud või immutatud erinevate kemikaalide või ühenditega, et pääseda ligi otse aju patoloogiale ja ületada see barjäär.

Inimesed on proovinud konvektsiooniga võimendatud manustamist, mis tähendab kateetrite sisestamist otse ajju. Ja selle kaudu, mida me nimetame mahuvoogudeks, püüame me ületada, sisuliselt koormata hematoentsefaalbarjääri [00:10:00], et asjad kohale toimetada. Seega pakuvad kõik need strateegiad väga huvi, kuid kahjuks on need osutunud väga piiratud efektiivsusega ja seetõttu ei toimi.

Või võivad need olla väga kallid, eriti kui proovite näiteks ühendit ümber kujundada, et petta või petta hematoentsefaalbarjääri selle ületamiseks. Või on liiga palju kõrvalmõjusid. Seega on peamine erinevus fokuseeritud ultraheliga see, et arvukad prekliinilised loomkatsete andmed viitavad sellele, et see on ohutu ja ajutine.

Seega sulgub hematoentsefaalbarjäär pärast uuesti. Ka seda tehakse pildijuhtimise all. Seega tehakse kõik protseduurid magnetresonantstomograafias. Nii saame ette näha konkreetsed järjestused, et kontrollida asju, mille pärast muretseme, näiteks verejooks ja turse jne. Ja patsiendid on protseduuri ajal muidugi ärkvel ja me saame neid testida.

Seega leevendab suur osa riskist mõni neist, mõned neist manöövritest ja funktsioonidest ning ma arvan, et selle täpsus ja asjaolu, et saate tõhusalt sihtida praktiliselt iga ajupiirkonda, muudab selle atraktiivseks [00:11:00] alternatiiviks.

[00:11:00] Dr. Michele Matarazzo: Suurepärane. Suur aitäh kogu selle taustainfo eest. Nüüd vaatame lähemalt, mida me teame BBB avanemisest neurodegeneratsiooniga seotud liikumishäirete korral. Milliseid tõendeid meil praegu on ja kuidas me saame BBB avanemise abil mingil moel neurodegeneratsiooni või muud tüüpi liikumishäireid sihtida? 

[00:11:20] Dr. Nir Lipsman: See on hea küsimus. Ma mõtlen, et see on midagi, mis meid aktiivselt huvitab. Ma ütleksin ja tunnistaksin kohe alguses, et selles valdkonnas on praegu palju rohkem tundmatuid kui teadaolevaid. Mitu aastat tagasi kutsusime kokku mõned piirkonna peamised arvamusliidrid kohtumisele ja eesmärk oli tegelikult välja töötada isegi nimekiri valdkonna potentsiaalsetest küsimustest, rääkimata vastuste leidmisest.

Ja küsimusi on palju, palju. Nende hulka kuuluvad, millist tüüpi populatsioonidele peaksite sihtmärgiks olema ja millises haiguse staadiumis? Kus ajus peaksite avama hematoentsefaalbarjääri? Kas see peaks olema kortikaalne, subkortikaalne, millised basaalganglionide elemendid? Ja mis kõige tähtsam, mida peaksite pakkuma?

Oletame, et saate [00:12:00] avada hematoentsefaalbarjääri. Milline on kõige lootustandvam ravim? Kui saaksite mõne nimetada, siis milline see oleks? Kas see saab olema antikeha? Kas see saab olema mingi ensüümiasendusravi? Põletikuvastane aine, tulevikus mõned geenid, hiljem geeniteraapia.

Seega on need kõik valdkonna põletavad küsimused, ma ütleksin, et meil on kõigile neile või isegi mõnele neist lõplikud vastused, aga meil neid pole. Aga ma arvan, et on kriitilise tähtsusega, et valdkond areneks iteratiivsel viisil. Üks kriitilistest küsimustest, mille peame kõigepealt välja selgitama, on see, kas me suudame seda teha?

Kas me saame hematoentsefaalbarjääri ohutult avada? Kas me saame tehnilisest vaatenurgast saavutada selle avamise ja sulgemise? Kas patsiendid taluvad protseduuri hästi? Seega on need kriitilised küsimused, mida peame esmalt esitama, samal ajal kui paralleelselt arendame ravimeetodeid või otsime vastuseid neile lisaküsimustele.

 Seega arvan, et oleme selle valdkonna arengu põnevas etapis, kus on rohkem küsimusi kui vastuseid, aga ma arvan, et just seepärast on paljud meist sellest valdkonnast huvitatud.

[00:12:59] Dr. Michele Matarazzo: [00:13:00] Suurepärane. Ja tegelikult, noh, sina ja teised grupid olete juba andmeid avaldanud, eks? mõnes kohas Liikumise häired, täpsemalt Parkinsoni tõve puhul,

[00:13:06] Dr. Nir Lipsman: Täpselt nii. Seega ei saa see töö muidugi vaakumis eksisteerida, see on väga multidistsiplinaarne ja mul on suur au töötada siin Torontos Toronto Western Hospital'i liikumishäirete meeskonnaga, täpsemalt dr Kaliaga, Lorraine Kaliaga, kes on meie neuroloogia juhtivteadur, ja dr Sunil Kaliaga, kes on samuti funktsionaalne neurokirurg nagu mina, ning me töötasime välja uuringu, mille eesmärk oli avada hematoentsefaalbarjääri putamenis patsientidel, kellel on Parkinsoni tõve geneetiline mutatsioon GBA geenides. Seega on see Parkinsoni tõve alavorm, kus patsientidel on GCase glükotserebrosidaasi defitsiit.

Ja on olemas veenvaid prekliinilisi ja kliinilisi andmeid, kuid prekliinilised andmed näitavad peamiselt GBA PD-ga patsientide ja mutatsiooni suhtes homosügootsete patsientide toidulisandina manustamist. Gaucher' tõve ja Parkinsoni tõvega patsiendid võivad saada kasu toidulisanditest ja [00:14:00] GCase ja glükotserebrosidaasi paremast manustamisest.

Seega on see ensüümisendusravi, mis on juba heaks kiidetud. See on Health Canada poolt heaks kiidetud, seega saame seda kasutada väljaspool näidustust. Ja me saame seda kasutada võimalusena, et proovida vastata just neile küsimustele. Ma vihjasin, et kas me saame avada hematoentsefaalbarjääri? Kas me saame seda tehnilisest vaatenurgast ohutult teha?

Ja kas me saame potentsiaalselt paljulubava ravimeetodi pakkumist parandada? Seega me töötasime selle uuringu välja esimese faasi uuringuna ja avaldasime selle aasta või kaks tagasi Liikumise häired Ja me leidsime, et saame GBA PD-ga patsientidel ohutult ühepoolselt avada hematoentsefaalbarjääri, manustades samal ajal GCase serosüümi, ning kasutada neid andmeid praeguse uuringu väljatöötamiseks, mida me teeme, mis on suurem esimese ja teise faasi uuring suurema hulga patsientidega. Seega on meil see paljulubav kogemus, mis viitab sellele, et tehnilisest ja ohutusalasest vaatenurgast saame edasi minna.

[00:14:52] Dr. Michele Matarazzo: Hämmastav. Nüüd olete avaldanud selle väga olulise artikli, aga ka teisi väga huvitavaid uuringuid. [00:15:00] Ja noh, te olete üks selle valdkonna kogenumaid teadlasi. Millised on teie arvates peamised väljakutsed ja piirangud, millega me tulevikus silmitsi seisame?

Ja mainin vaid paari neist, mis mulle pähe tulevad. Näiteks avasime BBB, ma arvan, et isegi selle avamisel on molekuli suurusel piir, mida me saame kohale toimetada, eks? Me ei saa lihtsalt ükskõik mida kohale toimetada. Ja veel midagi, mis mulle pähe tuleb. Kui soovite seda kommenteerida... Neurodegeneratiivsed häired on tavaliselt laialt levinud häired. Kui hea on fokaalne tehnika? Kas poleks parem sihtida kogu aju või saaksime seda potentsiaalselt rakendada näiteks kogu ajule?

[00:15:42] Dr. Nir Lipsman: Suurepärased küsimused ja tahtsin lihtsalt rõhutada, et teie grupp ja professor Obeso juhitud Madridi grupp on samuti selle tehnika omamoodi teerajajad ning on avaldanud töid Parkinsoni tõvega seotud dementsuse kohta ning teinud tõeliselt põnevat prekliinilist ja kliinilist tööd vere- ja veresoone avamise valdkonnas. Ja üks lisahüve, millele ma [00:16:00] selles valdkonnas töötades mõtlen, on see, et kogukond on praegu väike, aga kindlasti kasvab. Ja kui suurepärane on jagada ideid ning suhelda ja teha koostööd teiste keskustega, nagu teie grupp, ja teiste gruppidega üle maailma ning jagada neid ideid.

 Seega on see kindlasti selle valdkonna põnev element.

[00:16:17] Dr. Michele Matarazzo: Loomulikult olen ma kõige selle juures nõus. 

[00:16:19] Dr. Nir Lipsman: Seega on teie küsimus õige. Ja üks asi, millele me tihti mõtleme, on see, et fokuseeritud ultraheli peetakse sageli uskumatult täpseks. Aatomaarne ajaline ja ruumiline täpsus, mida saame saavutada fokuseeritud ultraheliga.

Mis kasu sellest siis on globaalsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve puhul, mille puhul võib esineda mitmete neurotransmitterite defitsiit mitmes ajupiirkonnas? Ja see mõte on õige ja õigustatud. 

Seega mõned asjad on minu arvates kriitilise tähtsusega. Esiteks, me ravime praegu palju suuremaid koguseid kui mitu aastat tagasi. Seega arvan, et mahupiirangud vähenevad. Ja me nägime hiljuti avaldatud uuringuid näiteks USA-s Alzheimeri tõve kohta, mis on suunatud olulistele mahtudele otsmikusagaras, mida me veel paar aastat tagasi ei ravinud. Seega jah, me suudame ravida suuremaid koguseid. Teiseks, me teame, et selliste haiguste nagu Parkinsoni tõbi puhul ladestuvad ebanormaalsed valgud, Tau ja teised, üsna etteaimataval viisil, eriti haiguse algstaadiumis.

Seega, kui sihtida piisavalt varakult, võime olla võimelised sihtima nende haiguste arengu kriitilisi sõlmpunkte, et proovida asju ennetada ja aeglustada. Ja lõppkokkuvõttes arvan, et see valdkond suundub tõenäoliselt haigusi modifitseerivate ravimeetodite pakkumisele, olgu selleks siis geenteraapia või muud. Ja seal saab kindlasti sihtida üsna fookustatud ajupiirkondi, dopamiini tootvaid piirkondi, kolinergilisi piirkondi ja teisi haigusi, kus ehk antakse ajule mehhanisme, mida see vajab mõju avaldamiseks vajalike ühendite tootmiseks.

Seega näen ma seda valdkonda reaalajas arenevana. Seega on protseduur praegu väga erinev sellest, mis see oli paar aastat tagasi, ja ma eeldan, et mõne aasta pärast on see samuti väga erinev [00:18:00]. Ja paljud neist piirangutest, mida me praegu näeme, olgu see siis suuruse või mahu osas, kaovad lõpuks.

[00:18:06] Dr. Michele Matarazzo: Suurepärane. Tänan teid väga kogu selle teabe eest. Ja tänan teid kõigi nende teadmiste jagamise eest, mida olete viimaste aastate jooksul omandanud. Kas saaksite lõpuks jagada mõningaid oma tulevasi uurimisplaane ja seda, kuidas need võiksid valdkonda mõjutada?

[00:18:23] Dr. Nir Lipsman: Muidugi, jah, ei. Ja veelkord, mul on hea meel liituda. Ma mõtlen, et fookusultraheli valdkonnas on tulevik helge. Meid huvitab väga hematoentsefaalbarjääri avanemisega kaasneva reaktsiooni parem iseloomustamine, et saaksime protseduuri tehnilisest ja kliinilisest vaatenurgast optimeerida, tagades, et hematoentsefaalbarjäär avatakse lühikeseks ajaks ja et see optimeeritakse soovitud ühendi kohaletoimetamiseks.

Oleme huvitatud oma näidustuste laiendamisest. Meil ​​on mitu uuringut onkoloogia valdkonnas, sealhulgas laste onkoloogias ning ajutüve kasvajate ja laste ravis, ning oleme huvitatud koostööst oma farmaatsiapartneritega, et proovida parandada paljulubavate ravimite tarnimist, mis teistes uuringutes ehk ei toiminud.

Me teame ka, et hematoentsefaalbarjäär on omamoodi kahesuunaline tee, mis mitte ainult ei takista asjade sisse-, vaid ka väljapääsu. Ja fokuseeritud ultraheli võidakse ühel päeval kasutada potentsiaalse vedelbiopsia strateegiana, et aidata vabastada biomarkereid oluliste ajuhaiguste, Parkinsoni ja Alzheimeri tõve jaoks, et saaksime kas jälgida või diagnoosi panna mitte-invasiivselt ja objektiivsemalt.

Kõik need asjad on laual, olgu see siis pildistamine, tehniline või kliiniline. Ma arvan, et selle valdkonna tulevik on kindlasti helge.

[00:19:37] Dr. Michele Matarazzo: Tänan teid veelkord. Oleme arutanud fokuseeritud ultraheli vahendatud BBB avamist ja selle potentsiaalseid rakendusi liikumishäirete korral dr Nir Lipsmaniga Toronto Ülikoolist. Tänan teid, Nir, teie arusaamade ja panuse eest ning tänan teid kõiki kuulamast [00:20:00]