Essentsiaalse treemori korral seljaaju transkutaanne stimulatsioon

Me räägime tema hiljutisest artiklist ajakirjas Movement Disorders, pealkirjaga "Essentsiaalse treemori sagedusselektiivne supressioon transkutaanse seljaaju stimulatsiooni abil". Täname teid tänase esinemise eest.

[00:00:48] Dr. Anna Latorre: Tänan kutsumast. Mul on hea meel.

[00:00:51] Dr. Sara Schaefer: Alustan siinkohal väga lihtsalt. See võib tunduda lihtsa küsimusena, aga tegelikult pole see nii lihtne. Mis on essentsiaalne treemor [00:01:00] ja milline on praegune ravis esinev lünk?

[00:01:03] Dr. Anna Latorre: Jah, sul on õigus. See ei pruugi olla nii lihtne. Essentsiaalse treemori defineerimine kõlab otsekoheselt, kuid see on viimastel aastatel olnud palju arutlusel. MDS-i viimase konsensuse kohaselt on see isoleeritud treemori sündroom, mida iseloomustab kahepoolne ülajäsemete treemor, mis püsib vähemalt kolm aastat ilma muude neuroloogiliste tunnusteta.

Kui esinevad muud teatud tähtsusega neuroloogilised tunnused, liigitatakse see ET-plussiks. Kuid lisaks definitsioonile on siin uudne see, et ET-d vaadeldakse pigem sündroomina kui üksiku üksusena, mis võimaldab mitme etioloogia olemasolu. See tähendab, et kahepoolne treemor on kesknärvisüsteemi häirete äärmiselt levinud ilming ja selle põhjused on mitmekesised.

See laiem vaade peegeldab aga seda, miks selle levimuse, sümptomite ja progresseerumise ning patoloogia osas on endiselt [00:02:00] nii palju lahkarvamusi. Meie piiratud arusaam sellest, kuidas see mehhanism ravi mõjutab, on ravile mõjuv. Ja seepärast on meie ravi enamasti sümptomaatiline ja osaliselt efektiivne.

Tõepoolest, saadaolevaid ravimeetodeid saab jagada suukaudsete ravimite, sh botuliintoksiini süstide, ning invasiivsete või mitteinvasiivsete ajukirurgiate vahel. Farmakoloogilised ravimeetodid, näiteks propranolool ja primidool, pakuvad sümptomaatilist leevendust vaid 37 protsendil patsientidest ja nende kasu on sageli piiratud.

Oluline on see, et umbes pooled patsientidest lõpetavad selle ravimi kasutamise kõrvaltoimete tõttu, eriti eakad, keda essentsiaalne treemorgia kõige enam mõjutab. Botuliintoksiin pakub eeliseid valitud juhtudel ja patsientidele, kes ei reageeri nendele ravimeetoditele, on olemas kirurgilised [00:03:00] lähenemisviisid, mille eeliseks on treemoriga seotud närviühenduste sihtimine.

See võib olla DBS või kahjustuste uurimine, näiteks MRI-juhitav fookusultraheli. Neil on küll tõhusad tulemused, kuid need protseduurid ei ole alati teostatavad ja mõnede jaoks liiga invasiivsed. Samuti kaasneb nendega tüsistuste ja harjumuse oht, näiteks osal patsientidest võib täheldada aja jooksul vähenenud ravivastust.

Kõigil neil põhjustel on essentsiaalse stressihäire ravi endiselt rahuldamata vajadus.

[00:03:35] Dr. Sara Schaefer: Te mainisite DBS-i ja muid sarnaseid asju, mis puudutavad seda patofüsioloogilist ahelat, mis on ET aluseks. Kas saaksite rääkida veidi lähemalt sellest, mida me teame nendest mehhanismidest, mis viisid teie meeskonna kaaluma seljaaju transkutaanset stimulatsiooni võimaliku ravimeetodina treemori korral?

[00:03:56] Dr. Anna Latorre: Jah, essentsiaalse treemori täpne [00:04:00] patofüsioloogia pole veel täielikult mõistetav. Siiski on tserebellotalemokortikaalne silmus laialdaselt aktsepteeritud kui peamine närviring, mis hõlmab ET-d ja ka teisi tegevustreemoreid. Mitmed tõendid viitavad sellele, et seda patoloogilist võnkumist juhib väikeaju.

Näiteks hiljutine loomkatse, mida käsitleti ka MDJ ajakirja viimastes numbrites kuumas teemas, näitas, et olivotserebellaarse ahela neuronite populatsioon juhib ET-le iseloomulikku sagedussõltuvat võnkumist, mis kinnitab väikeaju olulist rolli. Selle tähelepaneku põhjal on meie meeskond varem rakendanud treemoriga OBT-patsientidel väikeaju ja näo lukustuse vahelduvvoolu stimulatsiooni, näidates, et simulatsioon võib muuta väikeaju aktiivsust ja esile kutsuda treemori amplituudi vähenemise sellel patsiendil.

Siiski on ka perifeerse närvi simulatsioon, mida rakendatakse erinevate protokollidega, näidanud paljulubavaid tulemusi [00:05:00] seni treemori pärssimisel. Seega näib, et värinat põhjustava võnkuva aktiivsuse voolu häirimine selle leviku erinevatel tasanditel, st selle allikast, väikeajust, kuni lihasteni, võib seda potentsiaalselt pärssida.

Seega oli transkutaanse seljaaju stimulatsiooni idee häirida värisemist tekitavaid ahelaid, sihtides seljaaju, mis on mitte-invasiivse stimulatsiooni abil kergesti ligipääsetav. Ja sarnaselt perifeerse närvi stimuleerimisele oli meie eesmärk kaasata aferentseid radasid, mis ulatuvad värisemise võnkuvasse võrgustikku.

Oleme kaalunud kahte võimalikku mehhanismi. Esiteks, aferentsete kiudude aktiveerimine stimulatsiooni teel, mis võib häirida tsentraalset treemori aktiivsust. Teiseks, 1A rühma ja naha aferentsed närvid võivad vähendada treemorit vastastikuse inhibeerimise või treemori ajami kortikaalse [00:06:00] lihasülekande moduleerimise kaudu.

[00:06:03] Dr. Sara Schaefer: Mainisite veel paari teist tüüpi stimulatsiooni, näiteks transkutaanset väikeaju stimulatsiooni ja perifeerset stimulatsiooni. Mille poolest need erinevad seljaaju transkutaansest stimulatsioonist? Kuidas seljaaju transkutaanne stimulatsioon toimib? Milline see patsiendi jaoks välja näeb?

Kuidas see teenusepakkuja jaoks välja näeb? Kas saaksite meile pildi maalida?

[00:06:26] Dr. Anna Latorre: Jah, voolustimulatsiooni all peame silmas vahelduvvoolustimulatsiooni. Seega on treemori pärssimiseks vajalik stimulatsiooni tüüp sarnane olenemata sellest, kus seda rakendatakse – väikeajus, seljaajus ja loomulikult ka perifeerses süsteemis.

Täpsemalt öeldes on transkutaanne seljaaju stimulatsioon uut tüüpi mitteinvasiivne neuromodulatsiooni tehnika, mida on peamiselt kasutatud seljaaju võrgustike moduleerimiseks [00:07:00] selliste seisundite korral nagu seljaaju vigastus, et parandada spastilisust, ning on näidatud, et see suurendab lokaalsete seljaaju võrgustike erutuvust seljaajujuure aferentsi kaudu, mis seejärel toimib laskuvatele motoorsetele radadele. Praktikas on see tegelikult väga lihtne, kuna see hõlmab konstantse voolu edastamist aktiivse elektroodi, st katoodi, kaudu, mis asetatakse nahale ogajätkete kohale. Meie uuringus oli see C5 ja C6 vahel. Ja siis on veel kaks täiendavat elektroodi, mis toimivad anoodidena ja paiknevad iga rangluu kohal.

Seega voolu annab patareitoitel töötav stimulaator. Meie puhul edastame bifastilisi sümmeetrilisi ristkülikukujulisi impulsse. Ja motoorsete neuronite värbamise vältimiseks ja motoorse kontrolli häirimise vältimiseks määrati stimulatsiooni intensiivsus alla motoorse läve. See oli siiski üle sensoorse [00:08:00] läve, nii et patsiendid tundsid kipitustunnet kuklas, kuid intensiivsus kalibreeriti vastavalt patsiendi taluvusele, et tagada ebamugavustunde puudumine.

Seega on ülesehitus väga lihtne. Kasutame kolme elektroodi, mis asetatakse kaela ümber. Voolu edastamiseks on olemas väike stimulaator ja see pole ebameeldiv. Seda on veidi lihtsam kaelale asetada kui väikeajule. Seetõttu kaalusime ka seda varianti võrreldes varasemate uuringutega.

[00:08:31] Dr. Sara Schaefer: Noh, see kõlab tõesti väga lihtsalt. Peaaegu midagi sellist, mida patsient saaks tulevikus kodus teha. Rääkige meile oma uuringust.

[00:08:39] Dr. Anna Latorre: Jah, selles uuringus uurime esmakordselt selle tehnika potentsiaali muuta treemori levikut lihastesse ET sündroomi korral. See oli uurimuslik uuring, seega kasutasime avatud ahela meetodit, mis tähendab, et stimulatsiooni ei kohandatud treemori omadustele [00:09:00], kuid testisime erinevaid sagedusi, et näha, kas mõni neist mõjutab treemori vähenemist.

Meie hüpotees oli, et stimulatsioon ja värina sagedus. Seega oleks kõige efektiivsem sama värina sagedusega edastamine. Kuid ilma eelnevate andmeteta proovisime ka sagedust, mis oli veidi väljaspool seda vahemikku, üks madalam ja teine ​​kõrgem. Seega madalam oli 1 herts, sest aju ja perifeerse stimulatsiooni uuringud näitavad, et see sagedus toimib pärssivatele mehhanismidele.

Seega oli eesmärk pärssida, mõjutada pärssivaid ahelaid, et peatada treemor, parandada treemorit. Kõrgem sagedus oli 21 hertsi, mida kasutati eesmärgiga sihtida seljaaju dorsaalses osas asuvate aferentsete interneuronite erutuvust. Ja ka seetõttu, et see on kooskõlas kortikospinaalse ülekande motoorse kontrolliga.

Samuti kaasasime kontrolltingimuse trapetsiuse stimuleerimisega, et välistada [00:10:00] treemori pärssimise võimalikkus naha aferentsete kiudude, mitte seljajuure värbamise kaudu. Katse koosnes 60-sekundilisest treemori registreerimisest, mille jooksul pidid patsiendid hoidma oma käsi sirgelt ja seda iga tingimuse korral.

Seega sellel treemori sageduse stimulatsioonil, 1x stimulatsioonil, 21x stimulatsioonil ja trapetsi lihase stimulatsioonil. Ja ka ilma stimulatsioonita, mida loomulikult kasutati baasjoonena treemori muutuste võrdlemiseks tegeliku sekkumise ajal. Ja treemorit registreeriti kolmeteljelise kiirendusmõõturiga, mis asetati käeseljale.

Ja erapooletute tulemuste tagamiseks ei öeldud osalejatele, millist sagedust kasutatakse.

[00:10:45] Dr. Sara Schaefer: Mida teie andmed näitasid?

[00:10:47] Dr. Anna Latorre: Peamine leid oli treemori amplituudi oluline vähenemine, kui transkutaanset seljaaju stimulatsiooni rakendati treemori sagedusel. See vähenemine muutus statistiliselt [00:11:00] oluliseks 60 sekundi viimase poole jooksul, seega alates 30 sekundist, mis viitab efekti järkjärgulisele tugevnemisele.

Treemori amplituudi paranemise astmest vahetuma ettekujutuse andmiseks pakkusime lisaks nn dzeeta-skoorile välja treemori vähenemise protsendi, mis oli umbes 35–40% võrreldes algtasemega. 21 Hz stimulatsioon ei muutnud treemorit, samas kui 1 Hz stimulatsioon põhjustas kerge, kuid mitte olulise treemori vähenemise, mis on tõenäoliselt tingitud üldisest pärssivast toimest.

Trapetsi lihase stimulatsioon seevastu suurendas treemori amplituudi ja võimalik, et lihastõmbluste leviku tõttu kahjustatud lihasgruppidesse täheldasime kliiniliselt. Teine intrigeeriv ja ootamatu leid, mida tahaksin mainida, on see, et treemori sagedusel stimuleerimise ajal ilmnes patsientide alarühmal järjepidev [00:12:00] sünkroniseerumine treemori faasi ja edastatud stimulatsiooni vahel.

Seega nähtus, mida tuntakse kaasahaaramisena. Nende kahe tahu joondumine oli seotud värina amplituudi vähenemisega, mis viitab võimalikule põhjuslikule seosele stimulatsioonist tingitud kaasahaaramise ja värina pärssimise vahel.

[00:12:22] Dr. Sara Schaefer: Ja kuidas teie tulemused aitavad selgitada, kuidas seljaaju transkutaanne stimulatsioon võib tegelikult füsioloogiliselt mõjutada treemorit nendel patsientidel?

[00:12:33] Dr. Anna Latorre: Seega annab see uuring esialgseid tõendeid selle kohta, et see stimulatsioon võib häirida treemori levikut, kuid täpne mehhanism vajab edasist uurimist. Seega saame vaid oletada, millised on peamised mehhanismid, kuidas tSCS võib treemorit vähendada. Üks hõlmab dorsaalse juure aferentse närvi stimuleerimist. Seega võime eeldada, et dorsaalse [00:13:00] juure aktiveerimisele lühikese stimulatsioonipulsiga järgneb supressiooniperiood.

Ja kuna treemor ja stimulatsioon ei ole omavahel seotud, siis treemor ja dorsaaljuure sisendid vastanduvad üksteisele, mille tulemuseks on treemori vähenemine. Sarnast mehhanismi postuleeritakse treemori pärssimiseks ka perifeerse stimulatsiooni ajal. Seljaaju stimulatsioon võib aga olla efektiivsem sensoorsete motoorsete kiudude anatoomilise eraldatuse ja suure hulga aferentsete närvide stimuleerimise tõttu võrreldes perifeerse närvi stimuleerimisega.

Lisaks on veel üks võimalus, et seljajuures asuvate suurte ja keskmise suurusega aferentsete kiudude aktiveerimine võib häirida treemori geeniringlust läbi rinnus olevate radade, mis ulatuvad treemorivõrgustikku läbi talamuse või teisel pool väikeaju. On võimalik, et kaasates sensoorseid radu, saame seda teha.

Trans [00:14:00] koonduvad sünaptiliselt motoorsetele basseinidele, mis viib vahelduva lihasaktiivsuse vähenemiseni. Seega võib antud juhul stimulatsiooni mõju treemorile seostada seljaaju reflekside moduleerimisega, kuna 1a rühma aferentsid teadaolevalt aitavad kaasa treemori võimendamisele.

vastastikuse inhibeerimise kaudu. Seega võib agonisti-antagonisti aferentsete neuronite samaaegne aktiveerimine vähendada treemorile iseloomulikku vahelduvat mustrit. Siiski ei saa välistada spinaalse ja supraspinaalse efekti koosmõju. Viimane märkus meie täheldatud kaasahaaravuse kohta - see tõenäoliselt aitas kaasa stimulatsiooni efektiivsusele ja umbes kolmandikule reageerijatest.

See oli üllatus, sest üldiselt arvatakse, et kaasahaaramine suurendas treemori amplituudi. Vähemalt on seda täheldatud talamuse stimulatsiooni puhul. Faasipõhine modulatsioon vahelduvvooluga ei mõjuta aga [00:15:00] amplituudi järjepidevalt ja amplituudi pärssimine ei vasta alati olulisele faasi kaasahaaramisele.

Seega on see leid intrigeeriv ja väärib edasist uurimist.

[00:15:12] Dr. Sara Schaefer: Niisiis, mainisite spinaalseid ja supraspinaalseid lööke. See pani mind mõtlema, kas olete transkutaanset seljaaju stimulaatorit liigutanud seljaaju erinevatesse osadesse, et näha, kas löögid on stimuleerimise kohast olenevalt erinevad. Ilmselgelt stimuleerisite kaelajuurt ja need olid ülajäsemete värinad, mida te jälgisite.

Kas sa üldse oskad sellega rääkida?

[00:15:41] Dr. Anna Latorre: See on väga huvitav küsimus. Tegelikult me ​​ei teinud selles uuringus mingit muud uurivat stimulatsiooni seljaaju üles- ega allapoole, aga see on midagi, mida me võiksime uurida. Nagu te õigesti ütlesite, valisime selle taseme ülajäsemete treemori tõttu. Ja [00:16:00] varasemates uuringutes, kus seda on spastilisuse korral rakendatud, rakendati seda enamasti nimmepiirkonnas, et mõjutada jalgu.

Kuid on mõningaid tõendeid, mis viitavad sellele, et loomulikult võib seljaaju teistel tasanditel esineda mõju aferentsete radade kaudu. Seega on võimalik, et seljaaju erutuvus muutub, kui rakendada mõju seljaaju erinevatele tasanditele.

[00:16:29] Dr. Sara Schaefer: Kas teil on mõtteid selle kohta, kui kaua see mõju võib kesta ja kui sageli või kui pidevalt stimulatsiooni tuleb kasutada, et see patsientidele kasu tooks? Leidsite, et patsientidel läks 60-sekundilise bloki teises pooles paremini, eks? Kas teil on aimu, kas pärast stimulaatori väljalülitamist on neil treemori paranemine jätkunud?

Võib-olla pole teil piisavalt teavet, kuna see oli uurimuslik uuring. Nagu te [00:17:00] mainisite, kas teil on üldse piisavalt teavet, et oletada, milline see tulevik kliinilises praktikas välja võiks näha või välja näha?

[00:17:09] Dr. Anna Latorre: See on muidugi eriti huvitav aspekt, kuna sellel võib olla patsiendi ravi seisukohalt kõige olulisem mõju. Ja teil on õigus, me ei uurinud seda aspekti selles uuringus, aga meil on varasemast tööst mõned andmed, et on olemas püsiv efekt. Näiteks pärast stimulatsiooni, väikeaju vahelduvvoolu simulatsiooni uuringus, märkasime, et treemoris oli stimulatsiooni lõpus lühiajaline paranemine, mis viitab sellele, et pikaajaline või korduv stimulatsiooniseanss võib viia pikaajalise efektini.

Võib-olla neuroplastilisuse muutuste esilekutsumise kaudu, nagu seda tüüpi stimulatsiooni puhul juhtub. Ja nagu te ütlesite, märkame akumuleerumisefekti, nii et treemor [00:18:00] paranes 30 sekundi pärast. Seega on veel üks oletus, et kui me rakendame pikemat aega või erinevalt korduvat seanssi, võib tekkida akumuleerumisefekt, mis pikendab stimulatsiooni ja simulatsiooni mõju. 

Tahtsin lõpetuseks öelda, et meil pole tõendeid, aga ma arvan, et igapäevane tund või korduv seanss võiks olla kasulik, aga see on oluline aspekt, mida selgitada. 

[00:18:33] Dr. Sara Schaefer: Millised on teie arvates järgmised sammud või mida teie labor üldse ette valmistab?

[00:18:40] Dr. Anna Latorre: Noh, arvestades just seda, mida me just öeldi, on oluline selgitada, kas pidev stimulatsioon on hädavajalik või on korduva seansi eelised teostatavad. Kuid peale selle keskenduvad meie järgmised sammud kolmele peamisele eesmärgile. [00:19:00] Esiteks on vaja mõista mehhanisme, mille abil tSCS moduleerib treemorit, mis võib pakkuda olulist ülevaadet essentsiaalse treemori patofüsioloogiast.

Usun, ma usun kindlalt, et selle seisundi algpõhjuse käsitlemine on efektiivse ravi võti. Seega peame selles osas veidi rohkem uurima. Teiseks peame kindlaks määrama optilise stimulatsiooni protokolli. Näiteks paremaid tulemusi võib anda pideva või suletud ahelaga faasilukustatud stimulatsiooni testimine, kus stimulatsioon on reaalajas joondatud värina sagedusfaasiga.

Lõpuks plaanime kinnitada, kas stimulatsioon parandab usaldusväärselt kineetilist treemorit, nii et tegevuste ajal, mis on patsientide jaoks esmatähtis, tahavad nad teada, kas nad oskavad tassi hoida ja nuga kasutada, mitte ainult seda, et treemor paraneb asendi hoidmisel. Samuti tahaksime uurida, kas neid [00:20:00] eeliseid saaks laiendada ka teist tüüpi tegevustreemorile, näiteks düstoonilisele treemorile.

Seega peaksid need järgmised sammud koos suunama meid seljaaju transkutaanse stimulatsiooni tõhustamisel kui loodetavasti praktilisel ravivõimalusel essentsiaalse türeoidiidi korral.

[00:20:16] Dr. Sara Schaefer: Te tõite välja olulise punkti, nimelt selle, et see uuring aitab välja selgitada essentsiaalse häire aluseks olevat patofüsioloogiat ja vaatleb seda samal ajal ka ravivõimalusena. See teeb selle eriti põnevaks.

Suur aitäh, et meiega liitusid ja meile oma õpingutest kõigest rääkisid.

[00:20:37] Dr. Anna Latorre: Tänan kutsumast. Oli väga tore sinuga vestelda. [00:21:00]